แต่เดิมพื้นที่เขตดินแดงเป็นส่วนหนึ่งของตำบลสามเสนในและตำบลสามเสนนอก อำเภอบางซื่อ[4][5] จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2481 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล) ทางการได้ปรับปรุงเขตการปกครองใหม่เพื่อให้เหมาะสมกับสภาพพื้นที่ โดยให้ยุบรวมอำเภอที่มีจำนวนประชากรและปริมาณงานไม่มากเข้าด้วยกัน ทำให้อำเภอบางซื่อถูกยุบลง ตำบลสามเสนในจึงย้ายมาขึ้นกับอำเภอดุสิต ส่วนตำบลสามเสนนอกย้ายไปขึ้นกับอำเภอบางกะปิ[6] ต่อมาในปี พ.ศ. 2509 ทางราชการได้โอนตำบลสามเสนในมาขึ้นกับอำเภอพญาไทที่ตั้งขึ้นใหม่[7] ส่วนพื้นที่ทางด้านตะวันออกของแขวงสามเสนในเพิ่งได้รับการยกฐานะเป็น "แขวงดินแดง" ขึ้นกับเขตพญาไท[3] หลังจากที่มีการเปลี่ยนรูปแบบการปกครองเมืองหลวงเป็นกรุงเทพมหานครไปแล้ว[8]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2521 จึงมีพระราชกฤษฎีกาโอนแขวงดินแดงไปขึ้นกับเขตห้วยขวาง เพื่อจัดขนาดพื้นที่และจำนวนประชากรของแต่ละเขตให้มีความเหมาะสมในการปกครองและการอำนวยความสะดวกแก่ประชาชน[9] ภายหลังเขตห้วยขวางมีความเจริญและมีประชากรหนาแน่นขึ้น อีกทั้งท้องที่บางแห่งโดยเฉพาะแขวงดินแดงยังอยู่ไกลจากสำนักงานเขตมาก ทำให้ไม่สะดวกต่อการบริการประชาชน ในปี พ.ศ. 2532 กรุงเทพมหานครจึงได้ตั้งสำนักงานเขตห้วยขวาง สาขาดินแดงขึ้น[3] เพื่อดูแลพื้นที่แขวงดินแดง

และในวันที่ 8 ตุลาคม พ.ศ. 2536 ได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทยรวมพื้นที่แขวงดินแดง บางส่วนของแขวงห้วยขวาง บางส่วนของแขวงสามเสนนอก เขตห้วยขวาง บางส่วนของแขวงสามเสนใน เขตพญาไท และบางส่วนของแขวงมักกะสัน เขตราชเทวี มาจัดตั้งเป็น "เขตดินแดง" ขึ้น เพื่อประโยชน์ในการปกครอง การบริหารราชการ และการให้บริการแก่ประชาชนที่เพิ่มจำนวนมากขึ้นในท้องที่ และในวันที่ 21 ตุลาคม ปีเดียวกัน กรุงเทพมหานครก็ได้ประกาศตั้งแขวงดินแดงเต็มพื้นที่เขตดินแดง โดยประกาศทั้ง 2 ฉบับเริ่มมีผลบังคับใช้ในวันเดียวกันคือวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2537[10][11]