อำเภอบางซื่อ ได้รับการจัดตั้งขึ้นเป็นอำเภอชั้นนอกอำเภอหนึ่งในมณฑลกรุงเทพ โดยขึ้นตรงต่อกระทรวงนครบาลเมื่อ พ.ศ. 2437[2] ซึ่งเป็นปีที่เริ่มมีการปฏิรูปการปกครองเป็นแบบมณฑลเทศาภิบาลในช่วงกลางรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ในช่วงที่มีอาณาเขตกว้างขวางที่สุดนั้น อำเภอบางซื่อแบ่งเขตการปกครองออกเป็น 14 ตำบล ได้แก่ ตำบลบางพลัด ตำบลบางอ้อ ตำบลบางโพ ตำบลบางกระบือ ตำบลถนนนครไชยศรี ตำบลสามเสนใน ตำบลสามเสนนอก ตำบลลาดยาว ตำบลสี่แยกบางซื่อ ตำบลบางซื่อใต้ ตำบลบางซื่อเหนือ ตำบลบางซ่อน ตำบลบางเขนใต้ และตำบลบางเขน[3] (ครอบคลุมไปถึงพื้นที่บางส่วนของเขตบางพลัด เขตดุสิต เขตพญาไท เขตราชเทวี เขตดินแดง เขตห้วยขวาง เขตจตุจักร และอำเภอเมืองนนทบุรีในปัจจุบัน)[4]

ในวันที่ 21 ตุลาคม พ.ศ. 2458 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว) ได้มีประกาศกระทรวงนครบาลกำหนดเขตการปกครองในกรุงเทพพระมหานคร (หรือมณฑลกรุงเทพ) ขึ้นใหม่ และกำหนดให้อำเภอบางซื่อรวมอยู่ในท้องที่จังหวัดพระนคร[5] ตลอดเวลาที่ผ่านมา ในเขตจังหวัดพระนครได้มีการปรับปรุงเขตการปกครองใหม่หลายครั้ง ตำบลในอำเภอบางซื่อหลายตำบลถูกยุบรวมกับตำบลอื่นหรือไม่ก็ถูกโอนไปขึ้นกับอำเภอข้างเคียง ทำให้อำเภอนี้มีขนาดเนื้อที่ลดลง ใน พ.ศ. 2470 ท้องที่อำเภอบางซื่อเหลือเพียงตำบลบางซื่อ บางซ่อน ลาดยาว สามเสนนอก สามเสนใน และบางกระบือเท่านั้น[6] ในที่สุดเมื่อ พ.ศ. 2481 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล) ทางราชการมีคำสั่งให้รวมอำเภอที่มีจำนวนประชากรและปริมาณงานไม่มากเข้าด้วยกัน อำเภอบางซื่อจึงถูกยุบเลิก เหลือเพียงชื่อ ตำบลบางซื่อ เป็นเขตการปกครองย่อยของอำเภอดุสิตนับแต่นั้น[7]

ใน พ.ศ. 2514 มีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดพระนครกับจังหวัดธนบุรีเข้าด้วยกันเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรี[8] และในปีถัดมา (พ.ศ. 2515) ก็มีประกาศคณะปฏิวัติเปลี่ยนรูปแบบการบริหารเมืองหลวงใหม่อีกครั้งจากนครหลวงกรุงเทพธนบุรีเป็นกรุงเทพมหานคร แบ่งพื้นที่ออกเป็นเขตและแขวงแทนอำเภอและตำบลตามลำดับ[9] ตำบลบางซื่อจึงได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น แขวงบางซื่อ และยังคงขึ้นกับเขตดุสิต

ภายหลังเขตดุสิตมีความเจริญและมีประชากรหนาแน่นขึ้น ท้องที่บางแห่งโดยเฉพาะแขวงบางซื่อ (ซึ่งอยู่ทางตอนเหนือสุดของเขต) ยังอยู่ไกลจากสำนักงานเขตมาก ดังนั้น เพื่อให้หน่วยงานราชการสามารถดูแลได้อย่างทั่วถึงและสะดวกรวดเร็ว ในขั้นแรกกรุงเทพมหานครจึงได้ตั้งสำนักงานเขตดุสิต สาขา 1 รับผิดชอบในพื้นที่แขวงบางซื่อเมื่อ พ.ศ. 2532 ต่อมาในวันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2532 จึงมีประกาศกระทรวงมหาดไทยแยกแขวงบางซื่อออกจากเขตดุสิตและจัดตั้งเป็น เขตบางซื่อ ขึ้น เพื่อประโยชน์ในการปกครอง การบริหารราชการ และการให้บริการแก่ประชาชนที่ย้ายเข้ามาอยู่อาศัยในท้องที่มากขึ้น ประกาศฉบับดังกล่าวเริ่มมีผลบังคับใช้ในวันที่กระทรวงออกประกาศนั่นเอง[10]