เขตพระโขนงตั้งอยู่ทางใต้ของฝั่งพระนคร มีอาณาเขตติดต่อกับพื้นที่การปกครองต่าง ๆ เรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้

• ทิศเหนือ ติดต่อกับเขตคลองเตย เขตวัฒนา และเขตสวนหลวง มีแนวเส้นตรงจากจุดกึ่งกลางแม่น้ำเจ้าพระยาไปบรรจบซอยสุขุมวิท 52 (ศิริพร), ซอยสุขุมวิท 52, ซอยสุขุมวิท 81 (ศิริพจน์), คลองบางนางจีน, คลองขวางบน, คลองสวนอ้อย, ลำราง, คลองบ้านหลาย, ซอยวชิรธรรมสาธิต 57 แยก 41 (พัฒนพล), ซอยวชิรธรรมสาธิต 57 (สามพี่น้อง) และซอยวชิรธรรมสาธิต 57 แยก 36 (ยาจิตร์) เป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับเขตสวนหลวงและเขตประเวศ มีคลองเคล็ดเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศใต้ ติดต่อกับเขตบางนา มีถนนอุดมสุข ซอยอุดมสุข 29 (พุทธวิถี 1), ซอยวชิรธรรมสาธิต 32 (จุฬา 4), ซอยสุขุมวิท 101/1 (วชิรธรรมสาธิต) และคลองบางอ้อเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอพระประแดง (จังหวัดสมุทรปราการ) มีแนวกึ่งกลางแม่น้ำเจ้าพระยาเป็นเส้นแบ่งเขต