เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าเขาอ่างฤๅไน พื้นที่ตอนบนและตอนกลางส่วนใหญ่เป็นที่ราบลูกฟูก มีความลาดชันปานกลาง ส่วนพื้นที่ทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ ทิศตะวันออกเฉียงเหนือ และทิศตะวันออกเฉียงใต้เป็นภูเขาสูง ความสูงของพื้นที่จากระดับน้ำทะเลปานกลางตั้งแต่ 30 - 802 เมตร ยอดเขาสูงสุดอยู่ทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ของเขตฯ คือ เขาสิบห้าชั้น มีความสูงจากระดับน้ำทะเลปานกลาง 802 เมตร พื้นที่ทางตอนใต้เป็นส่วนหนึ่งของเทือกเขาบรรทัด และเทือกเขาจันทบุรี ประกอบด้วยภูเขาที่มีความลาดชันต่อเนื่องกัน เช่น เขาอ่างฤๅไน เขาใหญ่ เขาชะมูนและเขาชะอม เป็นต้น ป่ารอยต่อ 5 จังหวัด เป็นที่เกิดของลำห้วยและลำธารที่สำคัญหลายสาย ไหลลงสู่แม่น้ำสำคัญๆ คือ แควระบม - สียัด ที่ไหลไปรวมกับแม่น้ำบางปะกง ที่อำเภอบางคล้า จังหวัดฉะเชิงเทรา คลองลำพระเพลิงใหญ่ คลองพระสะทึง จากเขาสิบห้าชั้น ไหลไปรวมกับแม่น้ำปราจีนบุรี คลองตะโหนด ไหลลงสู่อำเภอท่าใหม่ จังหวัดจันทบุรี และคลองประแสร์ที่ต้นน้ำมาจากเทือกเขาใหญ่ ไหลผ่านอำเภอบ่อทอง จังหวัดชลบุรี ออกสู่ทะเลที่จังหวัดระยอง เป็นต้น