เขตนี้เป็นสถานที่ที่มีชาวจีนอาศัยอยู่มาตั้งแต่ตอนแรกเริ่มกรุงรัตนโกสินทร์แล้ว พวกเขาได้ย้ายมาจากเขตพระนครในปัจจุบัน โดยมีถนนวานิช 1 หรือ "ถนนสำเพ็ง" เป็นศูนย์กลางของชุมชนชาวจีน จวบจนสร้างถนนเยาวราชในสมัยรัชกาลที่ 5 เมื่อปี พ.ศ. 2435 ได้กลายมาเป็นศูนย์กลางชาวจีนจนถึงปัจจุบัน

อำเภอสัมพันธวงศ์ สร้างที่ว่าการอำเภอขึ้นเมื่อปี พ.ศ. 2475 ตั้งอยู่ที่สามแยกถนนทรงวาดตัดกับถนนปทุมคงคา ตำบลศาลเจ้าแม่ทับทิม ซึ่งอยู่ในเขตวัดสัมพันธวงศาราม จึงสันนิษฐานได้ว่าอำเภอสัมพันธวงศ์คงตั้งชื่อตามวัดที่ตั้งนั่นเอง (ปัจจุบันสำนักงานเขตย้ายไปตั้งที่ถนนโยธา แขวงตลาดน้อย) โดยแบ่งการปกครองออกเป็น 14 ตำบล

ต่อมาได้มีการยุบรวม "อำเภอสามแยก" ซึ่งตั้งที่ว่าการอำเภออยู่ที่ตึกแถวสี่แยกถนนทรงวาดกับถนนเยาวราช มีเขตปกครอง 6 ตำบล และ "อำเภอจักรวรรดิ" ซึ่งตั้งที่ว่าการอำเภออยู่ข้างสถานีตำรวจนครบาลจักรวรรดิ มีเขตปกครอง 18 ตำบล มาขึ้นกับอำเภอสัมพันธวงศ์ แล้วแบ่งเขตปกครองใหม่ออกเป็น 3 ตำบล คือ ตำบลสัมพันธวงศ์ ตำบลจักรวรรดิ และตำบลตลาดน้อย

ต่อมาในปี พ.ศ. 2515 มีประกาศคณะปฏิวัติจัดการบริหารราชการใหม่ในเขตนครหลวง อำเภอสัมพันธวงศ์ได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตสัมพันธวงศ์ กรุงเทพมหานคร แบ่งเขตปกครองย่อยออกเป็น 3 แขวง