เดิมพื้นที่เขตหลักสี่อยู่ในเขตการปกครองของสำนักงานเขตบางเขน ต่อมาบริเวณนี้ได้รับการโอนย้ายไปอยู่ในเขตการปกครองของสำนักงานเขตดอนเมือง ซึ่งได้รับการจัดตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2532 ต่อมาในพื้นที่เขตดอนเมืองมีประชากรหนาแน่นมากขึ้น เพื่อความสะดวกในการปกครองและการบริหารงานราชการ จึงได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทย เปลี่ยนแปลงพื้นที่เขตดอนเมืองและจัดตั้ง เขตหลักสี่ เมื่อวันที่ 14 ตุลาคม พ.ศ. 2540 โดยแบ่งพื้นที่ทางทิศใต้ของเขตดอนเมืองมาจัดตั้งเป็นพื้นที่ของเขต ปัจจุบันในเขตมีชุมชนทั้งหมด 52 ชุมชน แบ่งเป็นเคหะชุมชน 33 ชุมชน ชุมชนแออัด 11 ชุมชน และชุมชนหมู่บ้านจัดสรร 8 ชุมชน