แกรนด์ดยุกกีโยมทรงเป็นรัชทายาทในราชบัลลังก์ลักเซมเบิร์กเมื่อพระบิดาทรงครองราชสมบัติในปีพ.ศ. 2543 ถ้าทรงครองราชสมบัติก็จะได้เถลิงพระนามว่า แกรนด์ดยุกกีโยมที่ 5 แห่งลักเซมเบิร์ก (หรือวิลเลียมที่ 5 ถ้าเป็นภาษาอังกฤษ)

แกรนด์ดยุกกีโยมทรงทำหน้าที่เป็นผู้แทนเข้าร่วมพิธีเฉลิมพระชนมพรรษาของสมเด็จพระราชินีซอนยาแห่งนอร์เวย์ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2550และจากนั้นทรงเข้าร่วมพิธีเฉลิมพระชนมพรรษาครบ 40 พรรษาของรัชทายาทแห่งเนเธอร์แลนด์คือ เจ้าชายวิลเล็ม อเล็กซานเดอร์ เจ้าชายแห่งออเรนจ์ ในเดือนกันยายนปีเดียวกัน