อุ่มเกิดที่บ้านถนนพระสุเมรุ บางลำพูบน ในกำแพงพระนคร เป็นบุตรนายเสงี่ยม อินทรโยธิน มีตำแหน่งเป็นมหาดเล็กวิเศษอยู่เวรศักดิ์ และคุณหญิงชม้าย อินทรโยธิน มีพี่น้องรวมท่านด้วยทั้งสิ้น 8 คน เป็นหญิงคนโต นอกนั้นเป็นชายทั้งหมด โดยท่านเป็นคนที่ 3 ได้รับการศึกษาชั้นต้นที่โรงเรียนหลวงในพระบรมมหาราชวัง ในสำนักพระยาอนุกูล (ชม) และได้เข้าศึกษาวิชาทหารในสำนักพระยาวิเศษสัจธาดา ได้ศึกษาวิชาภาษาอังกฤษในสำนักครูลำดัส ได้ถวายตัวเป็นทหารรักษาพระองค์ในสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิรุณหิศ สยามมกุฎราชกุมาร

ในปี พ.ศ. 2427 ได้บวชเป็นสามเณรอยู่วัดรังสีในสำนักท่านอาจารย์สี เมื่อสึกจากสามเณรแล้วได้ไปศึกษาวิชาภาษาอังกฤษในสำนักหมอแมกฟาร์แลนด์เป็นเวลา 3 ปี แล้วสมัครเข้าเป็นนักเรียนนายร้อยทหารบก พระราชวังสราญรมย์เมื่อเรียนจบหลักสูตรแล้วก็เข้ารับราชการในกรมทหารราบที่ 4 เมื่อปี 2433 ได้ย้ายเข้าประจำกองโรงเรียนนายร้อยทหารบก ได้ไปในกองข้าหลวงใหญ่เพื่อปราบโจรผู้ร้ายหัวเมืองฝ่ายตะวันออก เมื่อครั้งที่ พลเอกเจ้าพระยาสุรศักดิ์มนตรี ผู้บัญชาการทหารบก ได้รับโปรดเกล้าโปรดกระหม่อม ให้เป็นข้าหลวงใหญ่ในการปราบปรามโจรผู้ร้ายนั้น จากนั้นก็ได้เลื่อนยศเป็นว่าที่ร้อยโทปลัดกองโรงเรียนนายร้อยทหารบก

ในปี พ.ศ. 2435 ขณะมียศเป็นว่าที่นายร้อยตรีได้เป็นผู้บังคับกองร้อยโท[4]และได้ย้ายไปรับราชการประจำกองร้อยที่ 1 ในกรมทหารราบที่ 1 มหาดเล็กรักษาพระองค์ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว จากนั้นก็ได้เลื่อนยศเป็นว่าที่ร้อยเอกเป็นผู้บังคับกองร้อยที่ 4 ไปรักษาราชการ ณ มณฑลลาวกาว เมื่อวันที่ 11 มิถุนายน พ.ศ. 2436[5]

ในวันที่ 30 มกราคม พ.ศ. 2437 ได้รับพระราชทานสัญญาบัตรเป็นร้อยเอกในกรมทหารบก มีบรรดาศักดิ์เป็นหลวงสรสิทธยานุการ ถือศักดินา 800 [6] เมื่อสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิรุณหิศ สยามมกุฎราชกุมาร สวรรคต ก็ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ออกไปรับราชการเป็นองครักษ์ประจำองค์สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราวุธ สยามมกุฎราชกุมาร ซึ่งทรงศึกษาอยู่ในประเทศอังกฤษ พร้อมกับ พลตรีพระยาเสมอใจราช ข้าหลวงผู้เชิญเครื่องราชอิสริยยศไปทูลเกล้าฯ ที่กรุงลอนดอน ในการสถาปนาขึ้นเป็นสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช สยามมกุฎราชกุมาร ของสมเด็จเจ้าฟ้ามหาวชิราวุธ ระหว่างที่รับราชการประจำพระองค์สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราวุธ สยามมกุฎราชกุมาร ประทับอยู่ที่ประเทศอังกฤษ ก็ได้ตามเสด็จพระราชดำเนินไปทุกหนทุกแห่ง และได้ศึกษาวิชาทหารบางวิชาโดยเสด็จ สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯสยามมกุฎราชกุมารด้วย

ในปี พ.ศ. 2443 ได้ตามเสด็จฯ สมเด็จพระอนุชาธิราช เจ้าฟ้าจักรพงษ์ภูวนาถ กรมหลวงพิษณุโลกประชานาถ ไปในงานพระบรมศพพระเจ้าอุมแบร์โตที่ 1 แห่งอิตาลี ในเดือน กันยายน 2444 ได้ตามเสด็จฯ ไปในงานพระบรมศพสมเด็จพระราชินีนาถวิกตอเรียแห่งสหราชอาณาจักร ในเดือนพฤษภาคม 2445 ได้ตามเสด็จฯ ไปในงานบรมราชาภิเษก พระเจ้าอัลฟอนโซที่ 13 แห่งสเปน ในเดือน มิถุนายน 2445 ได้รับพระราชทานสัญญาบัตรเป็น พันตรี

เมื่อสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราวุธ สยามมกุฎราชกุมาร ทรงสำเร็จการศึกษาแล้ว ได้เสด็จประพาสไปเยี่ยมเยียนพระราชสำนักและเมืองต่างๆ ในยุโรป อเมริกา และญี่ปุ่น ก็ได้ตามเสด็จฯ ไปด้วย ได้เสด็จฯ นิวัตกลับกรุงเทพฯ ทางอเมริกาถึงกรุงเทพฯ เมื่อปลายเดือน ก.ค. 2445 นับได้ว่า พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน ได้ทำหน้าที่ราชองครักษ์ประจำพระองค์สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ ตั้งแต่ไปและกลับเป็นเวลานานถึง 8 ปี และเมื่อกลับมาแล้วก็ยังคงรับราชการเป็นราชองครักษ์อยู่ต่อไปจนถึงวันที่ 24 มีนาคม พ.ศ. 2445 จึงได้พ้นจากตำแหน่งราชองครักษ์ประจำการและได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งผู้ช่วยในกองโรงเรียนทหารบก[7]

โดยเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินได้รับพระราชทานยศเป็น พันโท เมื่อวันที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2446 [8] และได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์เป็น "พระสุรเดชรณชิต" ถือศักดินา 1000 เมื่อวันที่ 12 พฤศจิกายน พ.ศ. 2446[9]ต่อมาได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งผู้บังคับการกองโรงเรียนทหารบกเมื่อวันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2446[10]จากนั้นจึงได้เลื่อนยศเป็น พันเอก เมื่อวันที่ 20 กันยายน พ.ศ. 2449 อันตรงกับวันเฉลิมพระชนมพรรษา พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว [11]และได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบกมณฑลพายัพเมื่อวันที่ 20 พฤศจิกายน ปีเดียวกัน[12]จากนั้นจึงได้เป็นพระยาศักดาภิเดชวรฤทธิ์ ถือศักดินา 1500 เมื่อวันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2450 [13]ในตำแหน่งผู้บัญชาการกองพลที่ 8 มณฑลพายัพในวันที่ 5 กรกฎาคม พ.ศ. 2452 ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็น พลตรี[14]ต่อมาจึงได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ย้ายมาดำรงตำแหน่งจเรทหารราบและจเรทหารม้า เมื่อวันที่ 22 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2452[15]ในปี 2454 ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นนายกองข้าหลวงปักปันเขตแดน มณฑลปัตตานี และนครศรีธรรมราช ต่อกับเขตเมืองไทรบุรีและกลันตัน ในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2456 ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นพระยาเทพอรชุน[16]และดำรงตำแหน่งสมุหราชองครักษ์ในพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเมื่อวันที่ 6 มีนาคม ปีเดียวกัน [17]

ในปี พ.ศ. 2457 ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าเป็นนายทหารพิเศษ ในกรมทหารรักษาวัง ว.ป.ร.ตำแหน่งจเรทหารรักษาวัง ในพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยได้รับพระราชทานยศ พลโท เมื่อวันที่ 22 เมษายน พ.ศ. 2457[18] โดยได้เข้ารับพระราชทานสัญญาบัตรยศทหารเมื่อวันที่ 11 พฤษภาคม 2457[19] ในวันที่ 10 พฤศจิกายน พ.ศ. 2460 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ย้ายจากตำแหน่งสมุหราชองครักษ์ไปเป็นจเรทหารบกและการปืนเล็กปืนกล[20]ทั้งยังเป็นประธานตุลาการศาลทหารบกกลางด้วย ต่อมาในเดือน มิ.ย. 2463 ได้รับคำสั่งให้เป็นผู้แทนกระทรวงกลาโหมไปในการรับพระศพ สมเด็จพระอนุชาธิราช เจ้าฟ้าจักรพงษ์ภูวนาถ กรมหลวงพิษณุโลกประชานาถ ณ ประเทศสิงคโปร์ พร้อมด้วยเสนาบดีกระทรวงวังโดยได้รับพระราชทานสัญญาบัตรยศเป็น พลเอก เมื่อวันที่ 30 ธันวาคม พ.ศ. 2467[21] วันที่ 2 กันยายน พ.ศ. 2470 ได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้เป็นองคมนตรีตาม พระราชบัญญัติองคมนตรี พ.ศ. 2470[22]

ในวันที่ 28 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2471 ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้กลับเข้ามารับราชการในตำแหน่งสมุหราชองครักษ์[23]และได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์เป็น เจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน เมื่อวันที่ 10 พฤศจิกายน พ.ศ. 2472[24]ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้โดยเสด็จพระราชดำเนินประพาสประเทศอินโดจีน ญวน และเขมร ประเทศญี่ปุ่น สหรัฐอเมริกา และแคนาดา ในเดือนเมษายน 2475 ก็เกษียณอายุราชการ

ต่อมาเมื่อพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทรขึ้นครองราชย์เป็นพระมหากษัตริย์ ในระบอบประชาธิปไตยแบบรัฐสภาด้านการเมืองการปกครองประเทศ จึงขึ้นอยู่กับรัฐบาลผู้บริหารประเทศ และพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทรยังไม่ทรงบรรลุนิติภาวะรัฐบาลในขณะนั้นจึงต้องแต่งตั้งคณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ซึ่ง พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน ได้รับแต่งตั้งให้เป็นหนึ่งในคณะผู้สำเร็จราชการด้วย

ในระหว่างที่ พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน เป็นผู้สำเร็จราชการนั้น มีเรื่องเล่ากันว่าภายหลังที่สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาชัยนาทนเรนทร ถูกจับนั้น มีผู้ไปกราบทูลสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ว่าสมเด็จพระราชปิตุจฉา เจ้าฟ้าวไลยอลงกรณ์ กรมหลวงเพชรบุรีราชสิรินธร พระราชธิดาทรงประชวรด้วยโรคพระวักกะพิการ และหมอไม่สามารถถวายการรักษาได้ เพราะไม่เข้าใจสมมติฐานของโรค มีแต่เพียงสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาชัยนาทนเรนทรเท่านั้นที่ทรงอธิบายได้ สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าจึงทรงเรียก พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินมาเฝ้า และทรงขอให้ไปติดต่อรัฐบาล เพื่ออนุญาตนำตัว สมเด็จฯ กรมพระยาชัยนาท ออกมาชี้แจงสมมติฐานของโรคแก่หมอ แต่รัฐบาลก็ไม่ยินยอม สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าถึงกับมีรับสั่งกับ พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน ความว่า "เขาจะแกล้งให้ฉันตาย ฉันไม่รู้ว่าฉันจะอยู่ไปทำไม ลูกตายไม่ได้น้อยใจ ช้ำใจเหมือนครั้งนี้เลย เพราะมีเรื่องหักได้ว่าเป็นธรรมดาโลกครั้งนี้ทุกข์ที่สุดที่จะทุกข์แล้ว"

พลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน ดำรงตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์มาจนถึงปี 2485 ในระหว่างสงครามโลกครั้งที่สอง ยังไม่สิ้นสุดก็เริ่มมีอาการป่วยด้วยโรคความดันโลหิตสูง จนถึงวันที่ 21 กรกฎาคม พ.ศ. 2485 ถึงแก่อสัญกรรมด้วยโรคหัวใจที่เกิดขึ้นโดยกะทันหัน ด้วยวัย 74ปี 4เดือน

นายปรีดี พนมยงค์เคยกล่าวว่าเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินได้รับความเคารพนับถือมากในหมู่คณะราษฎร[25]

เจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินตอนที่ได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์เจ้าพระยา ทรงศักดินา 10,000 ในสมัยของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยมีราชทินนามเต็มว่า "เจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินหรินทรราชองครักษ์ มหาสวามิภักดิ์มูลิกากร อภิสรอนีกวนุส ยุทธสมัยสมันตวิทูร นเรนสูรศักตเสนานี มนัสวีเมตตาชวาศรัย อภัยพิริยบรากรมพาหุ มุสิกนาม"