ท่านเดินทางกลับประเทศไทยเมื่อ พ.ศ. 2410 ได้เข้ารับราชการในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ตำแหน่งหุ้มแพรวิเศษในกรมพระอารักษ์ ทำหน้าที่ราชเลขานุการ เชิญกระแสรับสั่งไปเจรจากับชาวต่างประเทศ แทนหม่อมราโชทัย (หม่อมราชวงศ์กระต่าย อิศรางกูร) ซึ่งถึงแก่อนิจกรรม

ในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้โปรดเกล้าฯ เป็นจมื่นศรีสรรักษ์ และเลื่อนขึ้นเป็นพระยาภาสกรวงศ์ วรราชาธาณัตินฤปรัตน สุปรีย์ราชไปเวต สีเกรตารี ว่าที่จางวางมหาดเล็ก และเป็นลุตเตอร์แนนท์ คอลอเนล (พันโท) ทหารมหาดเล็กราชวัลลภรักษาพระองค์ เมื่อ พ.ศ. 2416 ดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงเกษตรธิการ เมื่อ พ.ศ. 2431 และโปรดเกล้าฯ ให้เลื่อนขึ้นเป็นเจ้าพระยาภาสกรวงศ์ เสนาบดีกระทรวงธรรมการ เมื่อ พ.ศ. 2435[1]

เจ้าพระยาภาสกรวงศ์ เป็นผู้มีความรู้ด้านการต่างประเทศ โปรดเกล้าฯ ให้เป็นราชทูตพิเศษไปเจรจากับประเทศอังกฤษ เมื่อ พ.ศ. 2422 นอกจากนั้นยังเป็นราชทูตพิเศษออกไปเจริญสัมพันธไมตรี กับประเทศเยอรมนีและประเทศอื่น ๆ ในยุโรป

ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้มีการก่อตั้ง "กระทรวงธรรมการ" ขึ้นเมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2435 เพื่อทำหน้าที่ดูแลศาสนา การศึกษา การพยาบาล และพิพิธภัณฑ์ โดย เจ้าพระยาภาสกรวงศ์ (พร บุนนาค) ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่ง เสนาบดีกระทรวงธรรมการคนแรก (ปัจจุบันคือ กระทรวงศึกษาธิการ)