เจ้าพระยามหาเสนา (เสน) เป็นบุตรคนที่ 3 ของเจ้าพระยาเพ็ชร์พิไชย (ใจ) กับท่านแฉ่ง โดยท่านมีพี่สาวคนหนึ่งชื่อ แก้ว ได้แต่งงานกับ เจ้าพระยามหาเสนา ที่สมุหพระกลาโหมในรัชสมัยพระเจ้าอยู่หัวบรมโกศและมีบุตรด้วยกันถึง 3 คนโดยคนสำคัญที่สุดชื่อ ปลี ซึ่งต่อมาคือ เจ้าพระยามหาเสนา สมุหพระกลาโหมคนแรกในรัชกาลที่ 1 โดยท่านได้รับราชการในวังหน้าตั้งแต่สมัยเจ้าฟ้าธรรมาธิเบศ (เจ้าฟ้ากุ้ง)โดยได้เป็นที่ พระยาเสน่หาภูธร จางวางมหาดเล็กต่อมาเมื่อเจ้าฟ้ากุ้งสิ้นพระชนม์พระเจ้าอยู่หัวบรมโกศจึงโปรดเกล้าสถาปนา เจ้าฟ้าดอกเดื่อ กรมขุนพรพินิตพระราชโอรสองค์เล็กขึ้นเป็นพระมหาอุปราชแทนพร้อมกับแต่งตั้งพระยาเสน่หาภูธรขึ้นเป็น พระยาจ่าแสนยากร จางวางกรมมหาดไทยต่อมาเมื่อพระเจ้าอยู่หัวบรมโกศสวรรคตในปีพ.ศ. 2301พระมหาอุปราชจึงขึ้นครองราชย์แทนทรงพระนามว่า สมเด็จพระเจ้าอุทุมพร พร้อมกันนั้นโปรดให้แต่งตั้งข้าหลวงเดิมหลายท่านเป็นขุนนางชั้นผู้ใหญ่รวมทั้งพระยาจ่าแสนยากร (เสน)ด้วยโดยเฉพาะพระยาจ่าแสนยากรนั้นโปรดเกล้าให้เป็น เจ้าพระยามหาเสนาที่สมุหพระกลาโหมอัครมหาเสนาบดีปักษ์ใต้ เช่นเดียวกับพี่เขยของท่าน