เจ้าหญิงอภิเษกสมรสในวันที่ 13 พฤษภาคม พ.ศ. 2353 ณ กรุงรีโอเดจาเนโร (ที่ซึ่งพระราชวงศ์โปรตุเกสได้เสด็จลี้ภัยอันเนื่องมาจากสงครามนโปเลียน) กับพระญาติของพระนางเอง เจ้าชายเปโดร คาร์ลอสแห่งสเปนและโปรตุเกส พระนางทรงต้องกลายเป็นม่ายอันเนื่องจากการสิ้นพระชนม์ของพระสวามีในวันที่ 4 กรกฎาคม พ.ศ. 2355 ด้วยพระชนมายุเพียง 26 พรรษา แต่ทั้งสองพระองค์ก็มีพระราชโอรสหนึ่งพระองค์คือ เจ้าชายเซบาสเตียวแห่งโปรตุเกสและสเปน

พระนางทรงมีแนวคิดอนุรักษนิยมอย่างสุดโต่ง ทรงร่วมมือกับพระอนุชาคือ เจ้าชายมิเกลแห่งโปรตุเกสโดยพยายามให้พระอนุชาได้ครองราชบัลลังก์โปรตุเกสและทำการถอดถอนสมเด็จพระราชินีนาถมาเรียที่ 2 แห่งโปรตุเกส พระราชนัดดาซึ่งมีพระชนมายุ 9 พรรษาออกจากราชบัลลังก์ และถอดถอนเจ้าหญิงอิซาเบล มาเรียแห่งโปรตุเกส พระขนิษฐาของพระนางเองออกจากตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ในสงครามเสรีนิยม หรือ "สงครามกลางเมืองโปรตุเกส" ในช่วงปีพ.ศ. 2371 ถึงพ.ศ. 2377 เจ้าชายมิเกลทรงครองราชย์เป็น พระเจ้ามิเกลแห่งโปรตุเกสและพระนางทรงสนับสนุนให้พระเทวัน(น้องเขย)และมีศักดิ์เป็นพระปิตุลาของพระนางคือ เจ้าชายคาร์ลอส เคานท์แห่งโมลินาได้สืบราชบัลลังก์สเปน ในช่วงปีสุดท้ายแห่งรัชกาลของพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 7 แห่งสเปน พ.ศ. 2376 เจ้าหญิงมารีอา ตีเรซาทรงประทับอยู่ที่มาดริดและทรงวางแผนสนับสนุนสิทธิการสืบราชสันตติวงศ์ของเจ้าชายคาร์ลอส เจ้าหญิงทรงมีส่วนร่วมในสงครามการ์ลิสต์ครั้งที่ 1 ในช่วงปีพ.ศ. 2376 ถึง พ.ศ. 2382 โดยสนับสนุนฝ่ายการ์ลิสต์, ศาสนาและนักปฏิกิริยา เพื่อทำการโค่นล้มสมเด็จพระราชินีนาถอิซาเบลลาที่ 2 แห่งสเปนซึ่งมีพระชนมายุ 3 พรรษาออกจากราชบัลลังก์ ต่อมาเจ้าหญิงมาเรีย ฟรานซิสกาแห่งโปรตุเกส พระขนิษฐาของพระนางซึ่งเป็นพระมเหสีในพระเจ้าคาร์ลอส สิ้นพระชนม์ในปีพ.ศ. 2377

เจ้าชายคาร์ลอสทรงบุกสเปนและได้รับการสนับสนุนจากทั้งพวกปฏิกิริยาและพวกอนุรักษนิยมในประเทศ (ที่พวกอนุรักษนิยมหรือพวกนิยมสมบูรณาญาสิทธิราชย์อยู่ฝ่ายเจ้าชายคาร์ลอสนั้น เป็นเพราะทราบว่าต่อไปสมเด็จพระราชินีนาถจะทรงปฏิรูปบ้านเมืองให้เป็นไปในทางเสรีนิยม กลุ่มผู้สนับสนุนเจ้าชายเรียกว่า "พวกการ์ลิสต์") ส่วนพระราชชนนีของสมเด็จพระราชินีนาถอิซาเบลลา คือ สมเด็จพระราชินีนาถมาเรีย-คริสตินาแห่งบูร์บง-ซิซิลีทั้งสอง ทรงได้รับการแต่งตั้งให้เป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินจนกว่าพระราชธิดาจะทรงบรรลุนิติภาวะ

การก่อการกบฏดูเหมือนจะถูกกำราบในปลายปีเดียวกันนั้นเอง โดยกองทัพ (พวกเสรีนิยม) ของสมเด็จพระราชินีนาถมาเรีย-คริสตินาซึ่งเรียกว่า "กองกำลังกริสตีโนส" หรือ "กองกำลังอีซาเบลีโนส" สามารถขับไล่กองทัพการ์ลิสต์จากพื้นที่ส่วนใหญ่ของแคว้นบาสก์ได้ เจ้าชายคาร์ลอสจึงทรงแต่งตั้งพลเอกโตมัส เด ซูมาลาการ์เรกี นายทหารชาวบาสก์เป็นผู้บัญชาการทหารในพระองค์ ซูมาลาการ์เรกีรวบรวมและฟื้นฟูพวกการ์ลิสต์ขึ้นมาใหม่ และเมื่อถึงปี พ.ศ. 2378 ได้ผลักดันให้กองกำลังกริสตีโนถอยร่นกลับไปยังแม่น้ำเอโบร และเปลี่ยนแปลงกองทัพที่กำลังเสียขวัญของพวกการ์ลิสต์ให้เป็นกองทัพที่แข็งแกร่งเหนือกว่ากองกำลังของรัฐบาลแม้มีกำลังทหารเพียง 3 หมื่นคน แต่การเสียชีวิตของซูมาลาการ์เรกีจากการรบในปี พ.ศ. 2378 ก็เปลี่ยนแปลงอนาคตของพวกการ์ลิสต์อีกครั้ง นอกจากนี้พวกกริสตีโนสยังได้นายพลผู้มีความสามารถ คือ บัลโดเมโร เอสปาร์เตโร เข้ามาบัญชาการ ชัยชนะของเขาในยุทธการที่เขตลูชานา (พ.ศ. 2379) เป็นจุดเปลี่ยนของสงคราม และในปี พ.ศ. 2382 การประชุมใหญ่แห่งเบร์การาก็ได้ประกาศยุติการก่อกบฏของพวกการ์ลิสต์ลง