เจ้าหญิงมารีอา ฟรังซิชกาแห่งโปรตุเกสประสูติในวันที่ 22 เมษายน พ.ศ. 2343 ณ พระราชวังหลวงเกวลูซ ลิสบอน ประเทศโปรตุเกส เป็นพระราชธิดาในพระเจ้าโจเอาที่ 6 แห่งโปรตุเกสกับเจ้าหญิงคาร์ลอตา โจวควินาแห่งสเปน

ในวันที่ 22 กันยายน พ.ศ. 2329 เจ้าหญิงมารีอา ฟรังซิชกาทรงอภิเษกสมรสกับเจ้าชายคาร์ลอส เคานท์แห่งโมลินา ผู้เป็นพระมาตุลา

ในปีพ.ศ. 2376 พระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 7 แห่งสเปน เสด็จสวรรคต พระราชธิดาในพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ทรงสืบราชบัลลังก์สเปน พระนาม สมเด็จพระราชินีนาถอิซาเบลลาที่ 2 แห่งสเปนซึ่งมีพระชนมายุ 3 พรรษา เจ้าชายคาร์ลอส พระสวามีทรงปฏิเสธที่จะยอมรับสิทธิในราชบัลลังก์ของพระราชนัดดา ด้วยการสนับสนุนจากเจ้าหญิงมาเรีย เทเรซาแห่งเบย์รา พระเชษฐภคินีของเจ้าหญิงมารีอา ฟรังซิชกา เจ้าชายคาร์ลอสทรงก่อสงครามการ์ลิสต์ครั้งที่ 1 ซึ่งเจ้าหญิง พระสวามีรวมทั้งพระราชโอรสได้ถูกเนรเทศออกจากสเปน ทั้งหมดได้เสด็จไปยังโปรตุเกสเป็นที่แรกจากนั้นเสด็จไปยังอัลเวอร์สโต็ก แฮมป์เชอร์ สหราชอาณาจักร ที่ซึ่งพระนางสิ้นพระชนม์ในปีถัดมาในวันที่ 4 กันยายน พ.ศ. 2377 ฝูงชนจำนวนหลายพันคนได้เดินทางไปเยี่ยมเยือนหมู่บ้านเพื่อคารวะพระศพของเจ้าหญิงที่ตั้งอยู่ในโบสถ์เพื่อรอฝังพระศพที่วิหารหลวงแห่งพระราชวงศ์บราแกนซา สี่ปีหลังจากเจ้าหญิงมารีอา ฟรังซิชกาสิ้นพระชนม์ เจ้าชายคาร์ลอส พระสวามีได้อภิเษกสมรสอีกครั้งกับเจ้าหญิงมาเรีย เทเรซาแห่งเบย์รา พระเชษฐภคินีของพระนางเอง

ถึงแม้ว่าในขั้นต้นพระศพจะได้รับการฝังที่โบสถ์คาทอลิคกอสพอร์ต พระศพได้มีการเคลื่อนย้ายและฝังอีกครั้งที่มหาวิหารตรีเยสเตในอิตาลี เคียงข้างพระศพของพระสวามีและพระโอรส