เชอร์ล็อก โฮล์มส์ เกมพญายมเงามรณะ ได้ขึ้นอยู่ในอันดับสูงสุดของบ็อกซ์ออฟฟิศสหรัฐและแคนาดา โดยวันเปิดตัวทำรายได้ที่ 14.6 ล้านเหรียญ[11][12] ซึ่งลดลงจากยอดรวมวันเปิดตัวของภาคแรก (24.6 ล้านเหรียญ)[13] ส่วนในสหราชอาณาจักร เกมพญายมเงามรณะ ประสบความสำเร็จด้วยรายได้ 3.83 ล้านปอนด์ในช่วงระยะเวลา 3 วัน เทียบได้กับ 3.08 ล้านปอนด์ของขอรายได้สองวันแรกของภาคแรก[14] ในช่วงสุดสัปดาห์ที่มีการชะลอตัว ภาพยนตร์ชุดนี้ทำรายได้ 39.6 ล้านเหรียญ เป็นภาพยนตร์อันดับหนึ่งของบ็อกซ์ออฟฟิศ แต่มีรายได้น้อยกว่าการเปิดตัวในช่วงสุดสัปดาห์ของภาคแรก (62.3 ล้านเหรียญ)[15] และภาพยนตร์นี้ ทำรายได้ที่ 14.7 ล้านเหรียญในต่างประเทศ