หมู่เกาะเซาตูแมอีปริงซีปถูกค้นพบโดยนักสำรวจชาวโปรตุเกส ณูเอา เด ซังตาไร และเปโร เอสโกบาร์ ในราว ๆ ค.ศ. 1470[1] ซึ่งพวกเขาพบว่าหมู่เกาะดังกล่าวไม่มีผู้อยู่อาศัย[2] เกาะเซาตูแมได้รับการการตั้งชื่อตามนักบุญโธมัสอัครทูต เนื่องจากชาวโปรตุเกสค้นพบเกาะดังกล่าวในวันฉลองของนักบุญองค์นี้ ในขณะที่เกาะปริงซีป (แปลว่า เกาะเจ้าชาย) เป็นชื่อที่ตั้งขึ้นเพื่อถวายพระเกียรติแด่เจ้าชายอาฟงซูแห่งโปรตุเกส พระราชโอรสพระองค์โปรดในพระเจ้าฌูเอาที่ 2[1]

มีความพยายามก่อตั้งนิคมขึ้นบนหมู่เกาะเป็นครั้งแรกใน ค.ศ. 1485 หลังจากราชสำนักโปรตุเกสยกเกาะเซาตูแมให้กับณูเอา เด ไพวา กระนั้น ความพยายามดังกล่าวก็ไม่ประสบความสำเร็จ เนื่องจากเหล่าผู้ตั้งถิ่นฐานไม่สามารถผลิตอาหารในสภาพภูมิประเทศและภูมิอากาศอันเป็นเอกเอกลักษณ์ของหมู่เกาะนี้ อีกทั้งยังเป็นเพราะโรคภัยเขตร้อนที่แพร่ระบาดในหมู่ผู้ตั้งถิ่นฐานด้วย[1] การตั้งถิ่นฐานมาประสบผลสำเร็จใน ค.ศ. 1493 เมื่อพระเจ้าฌูเอาที่ 2 แห่งโปรตุเกส ทรงแต่งตั้งอัลวาโร คามินฮา เป็นผู้ว่าการชั่วคราวของเกาะเซาตูแม[1] ผู้ตั้งถิ่นฐานชุดแรกโดยส่วนใหญ่แล้วเป็นอาชญากรและผู้เป็นกำพร้า รวมถึงยังมีเด็ก ๆ ชาวยิวที่ถูกพรากจากพ่อแม่เพื่อนำมาเข้ารีตเป็นคริสตชนอยู่จำนวนหนึ่งด้วย[3]การตั้งถิ่นฐานบนเกาะปริงซีปตามมาภายหลังใน ค.ศ. 1500[1]

ในช่วงหลายปีให้หลัง ผู้ตั้งถิ่นฐานชาวโปรตุเกสเรื่มนำเข้าทาสจำนวนมากจากภาคพื้นทวีปแอฟริกา เพื่อนำมาใช้เป็นแรงงานเพาะปลูกอ้อยซึ่งเป็นสินค้ามีราคาในสมัยนั้น บนพื้นดินที่อุดมไปด้วยแร่ธาตุภูเขาไฟของเซาตูแม เมื่อถึงกลางคริสต์ศตวรรษที่ 16 เซาตูแมก็สร้างความมั่งคั่งให้กับโปรตุเกสเป็นอย่างมาก เมื่อโปรตุเกสกลายมาเป็นผู้ผลิตน้ำตาลรายใหญ่ที่สุดของโลก[4]

ในช่วงต้นคริสต์ศตวรรษที่ 17 การแข่งขันด้านไร่น้ำตาลกับอาณานิคมบราซิล และการกบฎของทาสที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งบนเกาะ เริ่มส่งผลกระทบต่อการเพาะปลูกอ้อยอย่างช้า ๆ[1] ซึ่งส่งผลให้การผลิตน้ำตาลลดลงและทำให้เศรษฐกิจท้องถิ่นหันไปพึ่งพาการค้าทาสแทน[2] ซึ่งส่วนใหญ่แล้วถูกควบคุมโดยประชากรเชื้อสาย เมสติโซ ในท้องถิ่น[4] ตำแหน่งทางภูมิศาสตร์ของหมู่เกาะนี้ยังทำให้มันกลายเป็นสถานีการค้าสำคัญในเส้นทางการค้าทาสทรานแอตแลนติก[5] โดยหมู่เกาะเซาตูแมอีปริงซีปทำหน้าที่เป็นจุดรวมตัวของเหล่าทาสที่นำมาจากอ่าวกินีและราชอาณาจักรคองโก เพื่อนำไปยังจุดหมายปลายทางในทวีปอเมริกา[4]

เกาะเซาตูแมถูกสาธารณรัฐดัตช์ เข้ายึดครองระหว่าง ค.ศ. 1641 ถึง ค.ศ. 1648 ก่อนที่โปรตุเกสจะกลับเข้ามาปกครองอีกครั้ง[5] กระนั้นเกาะปริงซีปก็ไม่ได้ถูกฝ่ายดัชต์ยึดครองไปด้วยแต่อย่างใด[5]

เนื่องจากเมืองหลวงของอาณานิคมถูกพวกโจรสลัดและคอร์แซร์โจมตี จึงมีการย้ายเมืองหลวงไปยังซังตูอังตอนีอูซึ่งตั้งอยู่บนเกาะปริงซีป ใน ค.ศ. 1753 และหมู่เกาะทั้งสองก็เริ่มถูกปกครองเป็นอาณานิคมเดียวกัน และมีการแต่งตั้งผู้ว่าการเพียงแค่คนเดียว[4] ภายหลังเมืองหลวงของอาณานิคมได้ย้ายกลับไปยังเกาะเซาตูแมดังเดิมใน ค.ศ. 1852[6]

เมื่อถึงต้นคริสต์ศตวรรษที่ 19 ชาวโปรตุเกสได้นำเอากาแฟและโกโก้ มาเพาะปลูกในไร่ขนาดใหญ่เรียกว่า โฮชัช (roças) ซึ่งช่วยกระตุ้นเศรษฐกิจเป็นอย่างมาก การผลิตกาแฟยุติลงในช่วงปลายศตวรรษที่ 19 และโกโก้กลายมาเป็นสินค้าหลักของหมู่เกาะแทน จากนั้นเซาตูแมอีปริงซีปจึงกลายมาเป็นผู้ผลิตโกโก้รายใหญ่อยู่หลายชั่วอายุคน และในช่วงแรกของคริสต์ศตวรรษที่ 20 เซาตูแมอีปริงซีปก็ถือเป็นผู้ผลิตโกโก้มากที่สุดเป็นอันดับหนึ่งของโลกในช่วงเวลานั้น[2]

ใน ค.ศ. 1972 ขบวนการปลดปล่อยเซาตูแมอีปริงซีป พรรคการเมืองชาตินิยม แนวคิดลัทธิมากซ์ได้รับการจัดตั้งขึ้นโดยผู้พลัดถิ่นในอิเควทอเรียลกินี โดยมีจุดประสงค์เพื่อสถาปนาเซาตูแมอีปริงซีปเป็นประเทศเอกราช หลังจากเหตุการณ์การปฏิวัติคาร์เนชัน ใน ค.ศ. 1974 ซึ่งยุติระบอบเผด็จการอึชตาดูโนวูในโปรตุเกส รัฐบาลใหม่ของโปรตุเกสได้ริเริ่มกระบวนการปล่อยอาณานิคมในทวีปแอฟริกาให้เป็นอิสระ และมอบเอกราชให้เซาตูแมอีปริงซีป ในวันที่ 12 กรกฎาคม ค.ศ. 1975[5]