หลังจากเหตุการณ์ใน เดอะ เมทริกซ์ เรฟโวลูชั่นส์ ผ่านไป 20 ปี ดูเหมือนว่านีโอจะกลับไปใช้ชีวิตเป็นคนปกติ (โธมัส เอ. แอนเดอร์สัน) ในซานฟรานซิสโก จิตแพทย์ได้จ่ายยาเม็ดสีฟ้าให้เขา เพื่อระงับความรู้สึกแปลก ๆ ที่เกิดขึ้นกับนีโอเป็นระยะ ๆ ต่อมานีโอพบกับทรินิตีอีกครั้ง แต่เขาและเธอจำกันและกันไม่ได้เลย จนวันหนึ่ง มอร์เฟียสในร่างใหม่ได้มอบยาเม็ดสีแดงให้เขา เพื่อเปิดทางให้นีโอกลับเข้าไปสู่ เดอะ เมทริกซ์ ซึ่งมีระบบป้องกันที่แน่นหนาและอันตรายกว่ายุคที่สายลับสมิธเข้ายึดครอง นีโอจึงเข้าร่วมกลุ่มกบฏเพื่อสู้กับศัตรูใหม่ในโลกนั้น