เดอะลาสต์ออฟอัสเป็นเกมแอ็กชันผจญภัยสยองขวัญเอาชีวิตรอด เล่นจากมุมมองบุคคลที่สาม[2] ผู้เล่นเดินทางตามสิ่งแวดล้อมของโลกหลังพยากรณ์ เช่น เมือง อาคาร และท่อระบายน้ำ เพื่อดำเนินเนื้อเรื่อง ผู้เล่นใช้อาวุธปืน อาวุธประกอบ และการลอบเร้นเพื่อป้องกันตนเองจากศัตรูที่เป็นมนุษย์และสัตว์ประหลาดกินคนที่ติดเชื้อเห็ดราสายพันธุ์คอร์ดิเซปส์ ที่กลายพันธุ์ ผู้เล่นได้ควบคุมโจล เป็นส่วนใหญ่ โจลเป็นคนที่ได้รับมองหมายให้พาตัวเด็กสาววัยรุ่นชื่อ เอลลี เดินทางข้ามสหรัฐ โดยที่เอลลีและเพื่อนคนอื่น ๆ จะควบคุมโดยปัญญาประดิษฐ์[3] ผู้เล่นได้ควบคุมเอลลีในเนื้อเรื่องช่วงฤดูหนาว[4]

ในการต่อสู้ ผู้เล่นสามารถใช้อาวุธพิสัยระยะไกล เช่น ปืนไรเฟิล ปืนลูกซอง และธนู และอาวุธพิสัยระยะสั้น เช่น ปืนพก และปืนลูกซองเล็ก ผู้เล่นสามารถเก็บอาวุธโจมตีระยะประชิดที่ใช้ได้จำกัด เช่น ท่อน้ำ และไม้เบสบอล และสามารถขว้างขวดน้ำและก้อนอิฐเพื่อเบี่ยงเบนความสนใจ ทำให้ศัตรูชะงัก หรือใช้โจมตีศัตรูได้[5] ผู้เล่นสามารถเพิ่มความสามารถให้อาวุธที่โต๊ะงานช่างโดยใช้สิ่งของที่เก็บมาได้ เครื่องมือต่าง ๆ เช่น ชุดปฐมพยาบาล และระเบิดขวด สามารถหาเก็บหรือใช้สิ่งของประกอบขึ้นมาได้ มาตรวัดพลังชีวิตและความเร็วในการประกอบของสามารถเพิ่มได้โดยเก็บยาเม็ดและสมุนไพร ใช้ชุดปฐมพยาบาลเพื่อเพิ่มพลังชีวิต[6]

แม้ว่าผู้เล่นสามารถโจมตีศัตรูได้โดยตรง พวกเขาสามารถใช้การลอบเร้นเพื่อจู่โจมศัตรูโดยไม่ได้ถูกจับได้ได้ "โหมดฟัง" ทำให้ผู้เล่นระบุตำแหน่งของศัตรูได้ผ่านการได้ยินและการระวังตัว บ่งบอกด้วยโครงร่างที่มองเห็นทะลุกำแพงและวัตถุต่าง ๆ ได้[7] ในระบบคุ้มกันแบบพลวัต ผู้เล่นย่องไปด้านหลังสิ่งกีดขวางเพื่อให้เกิดการได้เปรียบเชิงกุลยุทธ์ในระหว่างโจมตี[8] เกมมีช่วงเวลาที่ไม่มีการปะทะกัน โดยมักจะเป็นการสนทนาระหว่างตัวละคร[9] ผู้เล่นแก้ปริศนาง่าย ๆ ได้ เช่น การใช้แพไม้ลอยน้ำมารับตัวเอลลี ซึ่งไม่สามารถว่ายน้ำได้ ให้ข้ามผิวน้ำไปได้ และใช้บันไดหรือถังขยะในการปีนขึ้นที่สูง ของสะสมในเกม เช่น บันทึก แผนที่ และหนังสือการ์ตูน สามารถหาเก็บและเปิดดูได้ในเมนูกระเป๋าสะพาย[10]

เกมมีระบบปัญญาประดิษฐ์ ศัตรูที่เป็นมนุษย์ตอบโต้กับการต่อสู้ ถ้าศัตรูเจอผู้เล่น พวกเขาจะหลบหรือเรียกขอความช่วยเหลือ และสามารถเอาเปรียบผู้เล่นเมื่อพวกเขาถูกเบนความสนใจ กระสุนหมด หรือระหว่างต่อสู้ เพื่อนของผู้เล่น เช่น เอลลี สามารถช่วยต่อสู้โดยขว้างวัตถุเพื่อให้ศัตรูชะงัก ประกาศให้รู้ตำแหน่งของศัตรู หรือใช้มีดและปืนพกเพื่อโจมตีศัตรู[11]