ประชากรในจังหวัดขอนแก่น มาจากเผ่าพันธุ์เดียวกันเป็นส่วนใหญ่ คนในพื้นที่เป็นชาวพื้นเมืองเดิมในสมัยก่อนประวัติศาสตร์คาบเกี่ยวกับสมัยประวัติศาสตร์ มีร่องรอยทางโบราณคดีปรากฏ เช่น ชุมชนโบราณโนนนกทาบ้านนาดี ตำบลกุดธาตุ กิ่งอำเภอหนองนาคำ และที่โนนเมืองบ้านนาโพธิ์ อำเภอชุมแพมีอายุอยู่ประมาณ 3,000 ปีเศษ ต่อมาในสมัย และสมัยลพบุรีได้พบโครงกระดูก และเครื่องมือเครื่องใช้ของมนุษย์ในยุคสมัยนั้นไม่ทราบว่าเป็นเผ่าพันธุ์หรือชาติพันธุ์ใดแน่นอน เพราะดินแดนที่ราบสูงกว้างใหญ่มีชนชาติโบราณเข้ามาอาศัยอยู่นานแล้วเช่นชุมชนบ้านเชียง จังหวัดอุดรธานี เป็นต้น

พื้นที่จังหวัดขอนแก่นเดิมเคยอยู่ในอำนาจการปกครองของขอมมาก่อนมีโบราณสถานศาสนสถานของศาสนาพราหมณ์ปรากฏอยู่ทั่วไป จากนั้นจึงตกอยู่ใต้อำนาจการปกครองของอาณาจักรล้านช้างเวียงจันทน์ จำปาศักดิ์ ประชาชนลาวได้อพยพเข้ามาตั้งถิ่นฐานในดินแดนที่ราบสูงการอพยพของประชากรปรากฏชัดยิ่งขึ้น ในสมัยธนบุรี และต้นสมัยรัตนโกสินทร์

การอพยพของประชากรเข้ามาตั้งถิ่นฐานบ้านเมืองอยู่ในเขต จังหวัดขอนแก่น แบ่งเป็นเส้นทางใหญ่ได้สามทางคือ อพยพมาจากแขวงหลวงพระบาง, แขวงเวียงจันทน์ และแขวงจำปาศักดิ์[4]

นอกจากประชากรดั้งเดิมแล้ว ในเขตเมืองขอนแก่นยังมีชาวไทยเชื้อสายจีนเป็นจำนวนมาก ซึ่งถือเป็นชุมชนใหญ่และมีบทบาทสำคัญต่อการพัฒนาทางด้านเศรษฐกิจเป็นอย่างมาก รวมถึงชาวไทยเชื้อสายเวียดนาม และชาวต่างชาติอื่น ๆ ซึ่งย้ายเข้ามาตั้งถิ่นฐานในจังหวัดขอนแก่น

ชุมชนในเขตเทศบาลนครขอนแก่นมีทั้งสิ้น 82 ชุมชน แบ่งออกเป็น 4 เขต

ในปัจจุบันแนวโน้มของจำนวนประชากรในเขตเทศบาลนครขอนแก่นมีจำนวนลดลง เนื่องจากการขยายตัวของเขตที่อยู่อาศัยชิดเขตเทศบาลในรูปแบบของหมู่บ้านจัดสรรโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างปี พ.ศ. 2546-2549 อย่างไรก็ดี ในปัจจุบัน เขตเมืองขอนแก่น (ในเขตเทศบาลนครรวมถึงพื้นที่ติดกับเขตเทศบาล ซึ่งได้แก่ เทศบาลเมืองศิลา เทศบาลตำบลบ้านเป็ด เทศบาลตำบลเมืองเก่า และเทศบาลตำบลพระลับ) มีจำนวนประชากรจดทะเบียน รวมถึงประชากรแฝงรวมอาศัยอยู่เป็นจำนวนมากและหนาแน่นประมาณ 450,000 คน โดยประมาณ