เทศบาลเมืองประจวบคีรีขันธ์จัดตั้งขึ้นครั้งแรกเมื่อปี พ.ศ. 2478 ตามพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งเทศบาลเมืองประจวบคีรีขันธ์ จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ พุทธศักราช 2478 ในพระปรมาภิไธยสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล คณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ (ตามประกาศประธานสภาผู้แทนราษฎร ลงวันที่ 20 สิงหาคม 2478) น.อ.อาทิตย์ทิพอาภา ร.น. เจ้าพระยายมราช พล.อ.เจ้าพระยาพิชเยนทรชัยยัน ออกไว้ ณ วันที่ 25 มีนาคม 2478 โดยจัดเขตชุมนุมชนในบรรดาตำบล อันเป็นที่ตั้งศาลากลางจังหวัดประจวบคีรีขันธ์ให้มีฐานะเป็นเทศบาลเมือง

ต่อมาพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ประกาศเปลี่ยนแปลงเขตเทศบาลเมืองประจวบคีรีขันธ์ จากเดิม 4.85 ตารางกิโลเมตร เป็น 14 ตารางกิโลเมตร ตามพระราชกฤษฎีกาการเปลี่ยนแปลงเขตเทศบาลเมืองประจวบคีรีขันธ์ จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ พุทธศักราช 2512 ให้ไว้ ณ วันที่ 26 ธันวาคม 2512 เพื่อความเหมาะสมแก่การบริหารกิจการและทำนุบำรุงท้องถิ่น โดยมีอาณาเขตครอบคลุมพื้นที่ 3 ตำบล ประกอบด้วย ตำบลประจวบคีรีขันธ์ทั้งหมด ตำบลเกาะหลักบางส่วน และตำบลอ่าวน้อยบางส่วน มีชุมชนย่อยในเขตเทศบาล 10 ชุมชน