บุตโตกลับเข้าปากีสถานในปี ค.ศ. 1977 และกลายเป็นผู้นำพรรคพีพีพี หลังจากบิดาถูกประหารชีวิตในปี 1979 เธอเป็นนายกรัฐมนตรีสมัยแรกจากการเลือกตั้งในปี ค.ศ. 1988 จนกระทั่งปี ค.ศ. 1990 ก็ถูกสั่งถอดถอนด้วยข้อหาคอร์รัปชั่น แต่กลับมาเป็นนายกรัฐมนตรีสมัยสองอีกครั้งในปี ค.ศ. 1993 หลังจากนาวาซ ชารีฟ ถูกบังคับให้ลาออกภายหลังทะเลาะกับประธานาธิบดี ปี ค.ศ. 1999 บุตโตและอาซิฟ อาลี ซาร์ดารี ผู้เป็นสามี ถูกตัดสินจำคุกเป็นเวลา 5 ปี และปรับเงินจำนวน 8 ล้าน 6 แสนดอลลาร์สหรัฐ ด้วยข้อหารับเงินจากบริษัทสัญชาติสวิสเพื่อติดสินบนในการหลบเลี่ยงภาษี ศาลสูงกลับคำพิพากษาของศาลชั้นต้นในเวลาต่อมา และตัวเธอเองยืนยันว่าข้อกล่าวหาต่าง ๆ ถูกสร้างขึ้นโดยฝ่ายตรงข้าม ภาพลักษณ์ของเธอในฐานะผู้นำฝ่ายประชาธิปไตยถูกโจมตีด้วยข้อหาคอร์รัปชั่นและฟอกเงิน แต่การเคลื่อนไหวของฝ่ายต่อต้านประธานาธิบดีก็มีส่วนผลักดันเธอไปสู่ตำแหน่งผู้นำฝ่ายค้าน เธอถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่าเป็นสัญลักษณ์ของการขาดธรรมาภิบาลและเล่นการเมืองเพื่อตอบสนองตัวเอง

บุตโตลี้ภัยการเมืองอยู่ในดูไบตั้งแต่ปี ค.ศ. 1998 และเดินทางกลับสู่ปากีสถานเพื่อรณรงค์หาเสียงเมื่อวันที่ 18 ตุลาคม ค.ศ. 2007 เพื่อลงแข่งขันในสนามเลือกตั้งที่จะมีขึ้นในปีหน้า โดยหวังดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 3

ก่อนที่บุตโตจะเดินทางกลับสู่ปากีสถาน เปอร์เวซ มูชาร์ราฟ ประธานาธิบดีได้ลงนามนิรโทษกรรมบรรดานักการเมือง เพื่อเปิดทางให้กับการเจรจาจัดสรรอำนาจกับนางบุตโต เมื่อมูชาร์ราฟประกาศภาวะฉุกเฉิน แรงกดดันก็ตกอยู่แก่ฝ่ายนางบุตโต และทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างนางในฐานะผู้นำฝ่ายค้านและมูชาร์ราฟตกอยู่ภายใต้ภาวะตึงเครียด

ภายใต้กฎหมายสถานการณ์ฉุกเฉิน เธอประณามการปราบปรามสื่ออย่างรุนแรงของมูชาร์ราฟ ทั้งประกาศด้วยว่า จะไม่มีทางทำงานร่วมกับนายมูชาร์ราฟเด็ดขาด อีกทั้งประกาศว่าต้องการโค่นอำนาจของนายมูชาร์ราฟลงจากตำแหน่งผู้นำกองทัพ และประธานาธิบดีตามลำดับ

หลังยืนยันว่าจะไม่ทำข้อตกลงร่วมกับมูชาร์ราฟ เธอหันมาจับมือกับศัตรูทางการเมืองอันยาวนานกับนาวาซ ชาร์รีฟ อดีตนายกรัฐมนตรีที่ถูกโค่นอำนาจลงโดยมูชาร์ราฟ

หลังลี้ภัยในต่างประเทศถึง 8 ปี ในวันที่ 18 ตุลาคม เมื่อเบนาซีร์ บุตโต เดินทางกลับสู่มาตุภูมิเพื่อจะรณรงค์หาเสียงเพื่อขึ้นดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 3 เธอได้รับการต้อนรับอย่างล้นหลามจากประชาชนเรือนแสนกลางกรุงการาจี ซึ่งสนับสนุนพรรคประชาชนปากีสถาน ซึ่งเป็นพรรคการเมืองที่เธอดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรค แต่มันก็จบลงด้วยโศกนาฏกรรมที่มีผู้เสียชีวิตทั้งสิ้น 139 คน เธอไม่ได้รับบาดเจ็บในครั้งนั้น แต่ 27 ธันวาคม คือวันปฏิบัติการที่มีชีวิตของเธอเป็นเป้าหมาย บรรลุผล และเธอต้องจบชีวิตลง หลังเกิดเหตุมือระเบิดพลีชีพ ระหว่างการหาเสียงที่เมืองราวัลพินดี และเธอถูกยิงเข้าที่ลำคอ [1]