การดำเนินเกมของ เพอร์โซนา 4 นั้นมีระยะเวลาประมาณหนึ่งปีการศึกษาของญี่ปุ่น และเป็นเหตุการสองปีหลังจากเพอร์โซนา 3

ตัวเอกย้ายมาอาศัยกับครอบครัวโดจิมะซึ่งเป็นญาติฝ่ายแม่ของตนในเมืองชนบท อินาบะ เนื่องจากพ่อและแม่ต้องไปทำงานต่างประเทศ หลังจากเข้าเรียนในโรงเรียนยาโซกามิ ตัวเอกได้เป็นเพื่อนกับโยสุเกะ ฮานามุระและจิเอะ ซาโตะนากะ หลังจากคดีฆาตกรรมประหลาดในเมืองอินาบะ จิเอะได้เล่าข่าวลือของ สถานีเที่ยงคืน (Midnight Channel) ว่าถ้ามองดูจอโทรทัศน์ที่ปิดไว้ในยามเที่ยงคืนซึ่งฝนตกก็จะเห็นหน้าเนื้อคู่ของตน ตัวเอกพบว่าตนมีความสามารถในการเข้าไปในโทรทัศน์ และได้พาจิเอะกับโยสุเกะไปยังโลกแห่งโทรทัศน์ด้วยความบังเอิญ ก่อนที่จะถูกคุมะ สิ่งมีชีวิตในชุดหมีส่งกลับมา เมื่อตัวเอกเห็นภาพรุ่นพี่ที่โรงเรียนถูกฆ่าตายในสถานีเที่ยงคืนจึงได้ลองสำรวจในโลกแห่งโทรทัศน์ และเรียกเพอร์โซนาออกมาเมื่อถูกชาโดว์โจมตี

พวกตัวเอกทราบว่ามีฆาตกรในอินาบะที่ผลักคนเข้าไปในโลกแห่งโทรทัศน์เพื่อให้ถูกชาโดว์ฆ่าและสถานีเที่ยงคืนจะบอกถึงคนที่จะตกเป็นเหยื่อรายต่อไป พวกตัวเอกต้องช่วยเหลือคนที่ติดอยู่ในโลกแห่งโทรทัศน์ก่อนที่จะถูกชาโดว์ฆ่าตาย และขณะเดียวกันก็ต้องสืบหาฆาตกรด้วยเช่นกัน

สัญลักษณ์ของภาคนี้ก็คือแว่นตาสวมเมื่อสำรวจในโลกโทรทัศน์เพื่อใช้มองทะลุหมอกแห่งความลวง ตัวละครผู้เล่นสามารถควบคุมได้ทุกคนยกเว้นคุมะ ตัวละครในภาคนี้จะเรียกเพอร์โซนาโดยการเรียกไพ่อาร์คานาแล้วใช้อาวุธทำลาย ยกเว้นตัวเอกซึ่งจะใช้มือขยี้ไพ่