เม็ดเลือดแดงที่โตเต็มที่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมนั้นไม่มีนิวเคลียส นั่นคือไม่มี DNA ในขณะที่เม็ดเลือดแดงของสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นๆ แทบทุกชนิดต่างมีนิวเคลียสทั้งสิ้น นอกจากนั้นแล้ว เม็ดเลือดแดงของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังไม่มีออร์แกเนลล์ ซึ่งรวมถึงไมโทคอนเดรีย และสร้างพลังงานโดยการหมักผ่าน glycolysis ของน้ำตาลกลูโคสทำให้ได้กรดแลกติกเป็น product นอกจากนั้นแล้ว เม็ดเลือดแดงยังไม่มี insulin receptor ทำให้การนำกลูโคสเข้าเซลล์ไม่อยู่ภายใต้การควบคุมของฮอร์โมนอินซูลิน และเนื่องจากการไม่มีนิวเคลียสและออร์แกเนลล์นี้เอง ทำให้เม็ดเลือดแดงไม่สามารถสร้างโปรตีนโครงร่างใหม่ หรือเอนไซม์ใหม่ได้ จึงมีอายุจำกัด

เม็ดเลือดแดงของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีลักษณะแบน บุ๋มตรงกลาง หากมองจากด้านข้างจะมีลักษณะคล้ายดัมเบล รูปร่างเช่นนี้ทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงมีความสามารถในการแลกเปลี่ยนออกซิเจนกับสิ่งแวดล้อมได้ดียิ่งขึ้น และยังสามารถปรับเปลี่ยนรูปร่างเพื่อให้สามารถลอดผ่านหลอดเลือดฝอยเล็กๆ ได้

ม้ามเป็นอวัยวะที่ทำหน้าที่เป็นแหล่งกักเก็บสำรองของเม็ดเลือดแดง แต่หน้าที่นี้ไม่มีประสิทธิภาพเต็มที่นักในมนุษย์ ในขณะที่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น เช่น สุนัข หรือม้า ม้ามทำหน้าที่เก็บเม็ดเลือดแดงจำนวนมากไว้สำหรับนำเข้าสู่กระแสเลือดในภาวะกดดันต่างๆ เพื่อให้ร่างกายสามารถส่งออกซิเจนไปเลี้ยงเนื้อเยื่อได้มากขึ้น