เนื้อเรื่องเกิดขึ้นในปี ค.ศ. 2017 ประมาณ 4 ปีหลังเหตุการณ์ของเรซิเดนต์อีวิล 6 ในเมืองสมมุติชื่อดัลวี รัฐลุยเซียนา ในตอนใต้ของสหรัฐอเมริกา เกมเสนอตัวเอกคนใหม่ชื่อ อีธาน วินเทอส์[1] พลเรือนที่มีทักษะการต่อสู้น้อยกว่าตัวละครหลักของ เรซิเดนต์อีวิล ตัวอื่น ๆ[2] อีธานกำลังตามหาภรรยาชื่อ มีอา ที่หายไป นำเขาไปสู่คฤหาสน์ร้างแห่งหนึ่ง ซึ่งเป็นบ้านของตระกูลเบเคอร์[1][3]

แม้ว่าเกมจะมีส่วนเชื่อมโยงกับเกมภาคเก่า แต่เกมจะนำเสนอตัวละครใหม่ทั้งหมด[4] ชื่อเกมภาคนี้เป็นครั้งแรกที่มีชื่อ "เรซิเดนต์อีวิล" และ "ไบโอฮาซาร์ด" ซึ่งเป็นชื่อตามภูมิภาคที่จำหน่ายเกม และกล่าวกันว่าจะเป็นคำบอกใบ้ถึงเบื้องหลังของโครงเรื่องในเกม[2]