ท่านผู้หญิง เลอศักดิ์ สมบัติศิริ ถึงแก่อนิจกรรมเมื่อเช้าวันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2553 ด้วยโรคปอดอักเสบ ณ โรงพยาบาลศิริราช สิริอายุรวม 91 ปี ในการนี้พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานน้ำหลวงอาบศพ ในวันที่ 10 พฤศจิกายน เวลา 17.00 น. ณ บ้านปาร์คนายเลิศ เลขที่ 2/4 ถนนวิทยุ แขวงลุมพินี เขตปทุมวัน และทรงรับศพไว้ในพระบรมราชานุเคราะห์เป็นเวลา 7 วัน ตั้งแต่วันที่ 10-16 พฤศจิกายน จากนั้นจะมีพิธีสวดอภิธรรมทุกวันอังคารเวลา 19.00 น. จนกระทั่งครบ 100 วัน ทั้งนี้กำหนดให้มีการทำบุญครบ 50 วัน และ 100 วันด้วย[3]

และในวันอาทิตย์ที่ 7 สิงหาคม พ.ศ. 2554 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินแทนพระองค์ไปในการพระราชทานเพลิงศพ ท่านผู้หญิงเลอศักดิ์ สมบัติศิริ ณ เมรุหลวงหน้าพลับพลาอิศริยาภรณ์ วัดเทพศิรินทราวาส เวลา 17 นาฬิกา โดยพระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าศรีรัศมิ์ พระวรชายาโดยเสด็จไปในการนี้ด้วย