เวย์น รูนีย์เริ่มเล่นฟุตบอลให้กับเอฟเวอร์ตันตั้งแต่ปี 2001 ในทีมเยาวชนโดยรูนี่ย์มีบ้านเกิดอยู่ในย่านคร็อกซ์เทธของเมืองลิเวอร์พูลโดยตอนแรกเขามีความปรารถนาจะเล่นให้เอฟเวอร์ตันมากจึงมีภาพที่ประทับใจผู้คนคือการสวมเสื้อยืดที่พิมพ์ลายสกรีนว่า "Once a blue, Always a blue"และได้รับแรงบันดาลใจในการฝากตัวเป็นสาวกท๊อฟฟี่เม็นจากครอบครัวและยังคงมีใจให้กับเอฟเวอร์ตันเสมอโดยใส่เสื้อหมายเลข 18 ซึ่งนัดที่แจ้งเกิดของเขาคือนัดที่ยิงประตูช่วยให้เอฟเวอร์ตันต้นสังกัดของเขาเอาชนะอาร์เซนอล เมื่อปี 2002 หลังจากนั้นรูนีย์ได้ลงเล่นเป็นตัวจริงสม่ำเสมอจากเดิมที่เป็นนักเตะฝึกหัดของสโมสร ได้รับค่าจ้างเพียง 10 ปอนด์ต่อสัปดาห์ (ประมาณ 5,000 บาท) ก็ได้รับค่าเหนื่อยเพิ่มขึ้นเป็น 10000 ปอนด์ต่อสัปดาห์ (ประมาณ 500,000 บาท) ฟอร์มการเล่นของเขาได้พัฒนาขึ้นทำให้มีหลาย ๆ สโมสรต้องการเขาไปร่วมทีมจนกระทั่งปี 2004 เวย์น รูนีย์ ได้กลายเป็นนักเตะวัยรุ่นที่มีค่าตัวแพงที่สุดในโลกหลังจากที่เซ็นสัญญาย้ายจาก เอฟเวอร์ตัน มาอยู่กับ แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด โดยต้นสังกัดใหม่จ่ายค่าตัวสูงถึงด้วยค่าตัว 25.6 ล้านปอนด์ หรือประมาณ 1,300 ล้านบาท รูนีย์ประเดิมสนามด้วยเสื้อหมายเลข 8 แทนที่ นิกกี บัตต์ ที่ย้ายออกจากทีมไปร่วมทีม นิวคาสเซิลยูไนเต็ด และได้รับค่าเหนื่อยสูงถึง 75,000 ปอนด์ต่อสัปดาห์ นอกจากนี้ยังเล่นให้กับทีมชาติอังกฤษ โดยสวมเสื้อหมายเลข 10 แทนที่ รืด ฟัน นิสเติลโรย ที่ย้ายไปร่วมทีม เรอัลมาดริด เมื่อปี 2006

ในการแข่งขันฟุตบอลโลก ปี 2006 เป็นปีที่ไม่ค่อยดีของเวย์น รูนีย์เท่าใดนัก เพราะในรอบแรกรูนีย์ไม่สามารถลงเล่นได้เนื่องจากมีปัญหาเนื่องมาจากอาการบาดเจ็บ และในรอบ 8 ทีมสุดท้าย ทีมชาติอังกฤษได้พบกับทีมชาติโปรตุเกส รูนีย์โดนใบแดงไล่ออกจากสนาม และทีมชาติอังกฤษตกรอบจากการดวลจุดโทษ แฟนบอลและสื่อทีมชาติอังกฤษต่างเพ่งเล็งมาที่คริสเตียโน โรนัลโด เพื่อนร่วมทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดของเวย์น รูนีย์ ซึ่งถูกครหาว่าเป็นตัวการที่ทำให้รูนีย์โดนใบแดง ทำให้สื่อมวลชนกุข่าวว่าเวย์น รูนีย์ ตั้งตนเป็นศัตรูกับโรนัลโดซึ่งอาจส่งผลให้โรนัลโดย้ายทีม แต่อย่างไรก็ดี รูนีย์ได้สยบข่าวลือนั้น ในฤดูกาล 2006 โรนัลโดได้เล่นให้กับแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดต่อไป เขากับโรนัลโดเล่นได้เข้าขากันและยังเป็นกำลังหลักของยูไนเต็ดเหมือนเดิม และทั้งสองได้ร่วมกันคว้าแชมป์ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก ในปี 2007 และแชมป์พรีเมียร์ลีก 3 ครั้งติดต่อกันในปี 2007 - 2009 ก่อนที่โรนัลโดจะย้ายออกจากทีมไป ซึ่งในช่วงปี 2007 เวย์น รูนีย์ยังได้เปลี่ยนเสื้อเป็นหมายเลข 10 โดยมีดาวยิงผู้เป็นตำนานสโมสร เดนิส ลอว์ เป็นผู้มอบเสื้อหมายเลข 10 ให้กับรูนีย์อีกด้วยโดยเฟอร์กีได้ให้สัมภาษณ์ในงานแถลงข่าวเปิดตัวนักเตะว่า "ผมตื่นเต้นมาก ผมคิดว่าเราได้ตัวนักเตะหนุ่มที่ยอดเยี่ยมที่สุดในประเทศนี้ในรอบ 30 ปี เลยทีเดียว เราทุกฝ่ายพอใจกับการเซ็นสัญญาครั้งนี้" ในขณะที่ตัวนักเตะเองก็เปิดเผยว่าเขาต้องการเล่นให้กับทีมที่ได้เล่นในแชมเปียนส์ลีก และด้วยเหตุผลนี้เองเขาจึงตัดสินใจมาร่วมทีมทีมยิ่งใหญ่อย่างแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด

อันที่จริงแล้ว รูนีย์มีแนวโน้มว่าจะอยู่ที่เมอร์ซีย์ไซด์ต่อ และหากไม่มีการต่อรองจากนิวคาสเซิลยูไนเต็ด ทีมปีศาจแดงก็อาจจะไม่ได้ตัวนักเตะผู้นี้ก็ได้ โดยในขณะนั้นสื่อต่าง ๆ ก็ประโคมข่าวเกี่ยวกับการติดต่อซื้อตัวนักเตะ และนั่นก็สร้างความกดดันให้กับเอฟเวอร์ตันอย่างมาก แต่แม้ว่าพวกเขาจะพยายามรั้งตัวนักเตะไว้ด้วยการเสนอสัญญา 5 ปี กับทีมพร้อมค่าเหนื่อยที่สูงสุดในสถิติของสโมสรคือ 50,000 ปอนด์ต่อสัปดาห์ แต่นักเตะก็ยังไม่ยอมต่อสัญญา

การติดต่อของนิวคาสเซิลทำให้สโมสรอื่น ๆ ต่างก็ตื่นตัวที่จะแย่งชิงนักเตะผู้นี้ด้วย ทั้งแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด, เชลซี และเรอัลมาดริด และไม่กี่วันก่อนตลาดซื้อขายจะปิด เดอะแมกพายส์ก็เริ่มเปิดการเจรจาต่อรองในตัวนักเตะ และมีการเซ็นสัญญากับแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดเพียง 4 ชั่วโมงก่อนปิดตลาดเท่านั้น การย้ายทีมของเขาหลังจากที่เล่นให้กับทีมเพียง 2 ฤดูกาลทำให้แฟน ๆ ของพวกเขาโกรธอยู่ไม่น้อย แต่จะทำอย่างไรได้เมื่อการเจรจาครั้งนี้ใช้เงินพูด และสโมสรของเขาเองก็มีหนี้สินมากมาย และก็ไม่มีทางเลือกมากนัก ทำให้ต้องยอมรับข้อเสนอจากแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด

รูนีย์ย้ายเข้าสู่โอลด์แทรฟฟอร์ดด้วยค่าตัวเริ่มต้นที่ 20 ล้านปอนด์ที่สโมสรจะจ่ายให้เอฟเวอร์ตันทันที และจะเพิ่มอีก 7 ล้านปอนด์ หากเจ้าหนูรูนีย์โชว์ฟอร์มได้ดีกับสโมสรและทีมชาติ

นัดแรกที่ รูนีย์ ลงเล่นให้กับแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด กลายเป็นนัดที่เขาสร้างประวัติศาสตร์อีกนัดหนึ่ง นั่นคือเขาสามารถทำแฮตทริกได้ในนัดแรกที่ลงสนามให้กับทีม และเป็นการยิงประตูเฟแนร์บาห์เช ในเกมแชมเปียนส์ลีก ในวันที่ 28 กันยายน และการยิงประตูนัดแรกในพรีเมียร์ลีก ให้กับทีมปีศาจแดงนั่นก็คือ การยิงประตูอาร์เซนอล ในวันที่ 24 ตุลาคม 2547 ช่วยให้ทีมเอาชนะไปได้ 2 - 0 ในโรงละครแห่งความฝัน และเป็นประตูฉลองวันเกิดครบอายุ 19 ปี ให้กับเขาในวันนี้ด้วย แล้วก็ทำให้เรดอาร์มีทุกคนได้รู้ว่าฮีโรได้ถือกำเนิดขึ้นแล้ว

หลังจากนั้นไม่นาน พรสวรรค์ของเขาก็เป็นที่รู้จักในระดับนานาชาติ และเขาก็กลายเป็นนักฟุตบอลที่ติดทีมชาติอังกฤษ และได้ลงเล่นด้วยอายุน้อยที่สุดในเดือนกุมภาพันธ์ ปี 2003 โดยที่เขาลงเป็นตัวสำรองในนัดที่พบกับทีมชาติออสเตรเลียที่ อัพตัน พาร์ค อีกทั้งเขายังเป็นนักเตะที่มีอายุน้อยที่สุดที่ทำประตูให้ทีมชาติได้ด้วยอายุเพียง 17 ปี ในเดือนกันยายน ปี 2003 ในเกมที่พบกับมาซิโดเนีย

ชื่อเสียงของเขาเป็นที่เลื่องลือในระดับโลกในฐานะที่เป็นนักฟุตบอลอายุน้อยที่มีพรสวรรค์โดยเฉพาะอย่างยิ่งการโชว์ฟอร์มของเขาในฟุตบอลยูโร 2004 ที่โปรตุเกส ในรายการนี้ เขาทำได้ 3 ประตูในการลงเล่น 4 นัด โดยเขาทำประตูได้ในนัดที่พบกับ สวิตเซอร์แลนด์ และ โครเอเชีย และนั่นก็ทำให้เขาเป็นที่สนใจของผู้จัดการทีมหลายต่อหลายทีม รวมทั้ง เซอร์ อเล็กซ์ เฟอร์กูสัน ที่เฝ้ามองฟอร์มของนักเตะผู้นี้มาตั้งแต่เขาอายุได้เพียง 14 ปี และหลังจากเจรจาต่อรองกันเป็นเวลานาน เอฟเวอร์ตันก็ตกลงขายนักเตะผู้นี้ให้กับ แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด

เวย์น รูนีย์ประสบความสำเร็จกับสโมสรแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดอย่างต่อเนื่อง และมีหลายสโมสรต้องการซื้อเขาไปร่วมทีม อาทิ เรอัลมาดริด โดยในปี 2010 รูนีย์ไม่ต่อสัญญากับสโมสรและมีแนวโน้มรวมไปถึงมีข่าวว่าว่าจะย้ายทีม แต่เรื่องนี้ได้จบลงเมื่อรูนีย์ได้เซ็นสัญญาฉบับใหม่โดยไม่เปิดเผยค่าเหนื่อยที่ได้รับ ซึ่งประมาณการณ์ว่าน่าจะสูงถึง 250,000 ปอนด์ต่อสัปดาห์เลยทีเดียว และปัจจุบันรูนีย์เป็นดาวยิงตลอดกาลของสโมสรอันดับ 3 โดยยิงประตูได้ 221 ประตู (สถิติเมื่อวันที่ 28 ธันวาคม 2557)[3]

ปัจจุบันไม่ประสบความสำเร็จกับทีมจนมีข่าวย้ายทีมไปร่วมทีมอื่น แต่ในวันที่ 21 กุมภาพันธ์ 2014 ได้ตกลงต่อสัญญากับทีมออกไปอีก 4 ปี จนถึงปี 2019 รับค่าเหนื่อย 300,000 ปอนด์ต่อสัปดาห์ และได้รับการคาดหมายว่าจะได้รับหน้าที่กัปตันทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดคนต่อไปในฤดูกาล 2014-2015 ต่อจากเนมันยา วิดิช ที่ประกาศว่าจะไม่ต่อสัญญากับทีมทีจะหมดหมดอนาคตหลังจบฤดูกาล 2013-2014 ในฤดูกาล 2014-2015 หลังจากเนมันยา วิดิช ได้ย้ายไปอินเตอร์มิลาน

รูนีย์ได้รับแต่งตั้งจากลูวี ฟัน คาล ผู้จัดการทีมให้เป็นกัปตันทีมคนใหม่[4]

ฤดูกาล 2014-15 เวย์น รูนี่ย์ ยิงได้ 14 ประตูรวมทุกรายการ คว้าดาวซัลโวของสโมสร ประจำฤดูกาล 2014-15 ไป และยังเป็นดาวซัลที่ยิงน้อยที่สุดในรอบ 52 ปี

ในฤดูกาล 2015-16 รูนี่ย์ ยิงได้ 15 ประตูในทุกรายการ เป็นรองดาวซัลโวของสโมสรในฤดูกาลนั้น แต่ในฤดูกาลนี้รูนี่ย์ ยิงประตูให้ทีมชาติ อังกฤษ เพิ่มเป็น 53 ประตู ทำให้กลายเป็นดาวยิงสูงสุดตลอดกาลของอังกฤษ และลงสนามไป 115 นัดเทียบเท่าเดวิด เบ็คแฮม ยิงประตูที่ 245 ให้แมนฯ ยูไนเต็ด เป็นรองดาวซัลโวสูงสุดตลอดกาลของทีม และพาทีมคว้าแชมป์เอฟเอคัพ สมัยที่ 12 และสมัยแรกในชีวิตของรูนี่ย์มาครองได้สำเร็จ

ในยูโร 2016 รอบสุดท้าย รูนี่ย์ มีชื่อติดทีมชาติ และได้ลงสนามไป 4 นัด ยิงได้ 1 ประตู โดยเขาลงเล่นเป็นกองกลาง จนได้รับเสียงวิจารณ์ในด้านลบมากๆ จนสุดท้ายอังกฤษ ตกรอบ 16 ทีมสุดท้าย โดยแพ้ไอซ์แลนด์ ไป 1-2 โดยภายหลังการเข้ามาของ โจเซ่ มูรินโญ่ คาดว่ารูนี่ย์ จะได้กลับไปเล่นเป็นกองหน้าอีกครั้ง

ฤดูกาล 2016-17 รูนี่ย์ เป็นตัวหลักและตัวสำรองในทีมของมูรินโญ่ และเขาได้ทำลายสถิติของ เซอร์บ็อบบี ชาลส์ตัน ที่ยิงไว้ 249 ประตู ให้แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด ได้แล้ว โดยเขาสามารถยิงประตูได้รวมทั้งสิ้น 253 ประตู