เวสาลีมีความสำคัญมาตั้งแต่สมัยก่อนพุทธกาล โดยเป็นเมืองหลวงแห่งแคว้นที่มีความเจริญรุ่งเรืองมากแคว้นหนึ่งในบรรดา 16 แคว้นของชมพูทวีป มีการปกครองด้วยระบบสามัคคีธรรมหรือคณาธิปไตย ที่สามารถเรียกได้ว่าเป็นการปกครองแบบประชาธิปไตยระบบหนึ่ง คือไม่มีพระมหากษัตริย์เป็นประมุขทรงอำนาจสิทธิ์ขาด มีแต่ผู้เป็นประมุขแห่งรัฐซึ่งบริหารงานโดยความเห็นชอบจากรัฐสภา ซึ่งจะประกอบไปด้วยเหล่าสมาชิกจากเจ้าวงศ์ต่าง ๆ วึ่งรวมเป็นคณะผู้ครองแคว้น ในคัมภีร์พระพุทธศาสนากล่าวว่าเจ้าวงศ์ต่าง ๆ มีถึง 8 วงศ์ และในจำนวนนี้วงศ์เจ้าลิจฉวีแห่งเวสาลีและวงศ์เจ้าวิเทหะแห่งเมืองมิถิลาเป็นวงศ์ที่มีอิทธิพลที่สุดในสมัยพุทธกาล

ในสมัยพุทธกาล พระพุทธเจ้าเคยเสด็จมาที่เวสาลีหลายครั้ง แต่ละครั้งจะทรงประทับที่กูฏาคารศาลาป่ามหาวันเป็นส่วนใหญ่ พระสูตรหลายพระสูตรเกิดขึ้นที่เมืองแห่งนี้ และที่กูฏาคารศาลานี่เอง ที่เป็นที่ ๆ พระพุทธองค์ทรงอนุญาตให้พระนางมหาปชาบดีโคตมีเถรี พระน้านางของพระพุทธองค์ พร้อมกับบริวาร สามารถอุปสมบทเป็นภิกษุณีได้เป็นครั้งแรกในโลก และในการเสด็จครั้งสุดท้ายของพระพุทธองค์ พระองค์ได้ทรงรับสวนมะม่วงของนางอัมพปาลี นางคณิกาประจำเมืองเวสาลี ซึ่งนางได้อุทิศถวายเป็นอารามในพระพุทธศาสนา[1]

พระพุทธองค์ได้ทรงจำพรรษาสุดท้ายที่เวฬุวคาม และได้ทรงปลงอายุสังขารที่ปาวาลเจดีย์ และเมื่อหลังพุทธปรินิพพานแล้วได้ 100 ปี ได้มีการทำสังคายาครั้งที่ 2 ณ วาลิการาม ซึ่งทั้งหมดล้วนอยู่ในเมืองเวสาลี[2]

ในช่วงไม่นานหลังพุทธปรินิพพานของพระพุทธเจ้า เมืองเวสาลีได้ตกไปอยู่ในอำนาจของแคว้นมคธ โดยการนำของพระเจ้าอชาตศัตรู กษัตริย์แห่งราชคฤห์ คัมภีร์พระพุทธศาสนากล่าวว่า สาเหตุของการเสียเมืองแก่แคว้นมคธเพราะความแตกสามัคคีของเจ้าวัชชี[3] เพราะการยุยงของวัสสการพราหมณ์[4] พราหมณ์ที่พระเจ้าอชาตศัตรูส่งเป็นไส้สึกเพื่อบ่อนทำลายภายใน เมื่อพระเจ้าอชาตศัตรูยกกองทัพมายึดเมืองจึงสามารถยึดได้โดยง่าย เพราะไม่มีเจ้าวัชชีองค์ใดต่อสู้ เพราะขัดแย้งกันเอง ทำให้แคว้นวัชชีล่มสลายและเมืองเวสาลีหมดฐานะเมืองหลวงแห่งแคว้นและตกไปอยู่ในอำนาจของแคว้นมคธ แต่จากเหตุการณ์ย้ายเมืองหลวงแห่งแคว้นมคธหลายครั้งในช่วง พ.ศ. 70 ที่เริ่มจากอำมาตย์และราษฎรพร้อมใจกันถอดกษัตริย์นาคทัสสก์แห่งราชวงศ์ของพระเจ้าพิมพิสารแห่งราชคฤห์ออกจากพระราชบัลลังก์ และยกสุสูนาคอำมาตย์ซึ่งมีเชื้อสายเจ้าลิจฉวีในกรุงเวสาลีแห่งแคว้นวัชชีเก่า ให้เป็นกษัตริย์ตั้งราชวงศ์ใหม่แล้ว พระเจ้าสุสูนาคจึงได้ทำการย้ายเมืองหลวงของแคว้นมคธไปยังเมืองเวสาลีอันเป็นเมืองเดิมของตน ทำให้เมืองเวสาลีมีความสำคัญในฐานะเมืองหลวงอีกครั้ง แต่ทว่าก็เป็นเมืองหลวงได้ไม่นาน เพราะกษัตริย์พระองค์ต่อมาคือพระเจ้ากาลาโศกราช ผู้เป็นพระราชโอรสของพระเจ้าสุสูนาค ได้ย้ายเมืองหลวงของแคว้นมคธอีก จากเมืองเวสาลีไปยังเมืองปาตลีบุตร ทำให้เมืองเวสาลีถูกลดความสำคัญลงและถูกทิ้งร้าง ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เมืองแห่งนี้ถูกทิ้งร้างอย่างสิ้นเชิงในช่วงพันปีถัดมา[5]