เสนาะ อูนากูล รับราชการครั้งแรกในตำแหน่งผู้ชำนาญการคลัง กรมบัญชีกลาง กระทรวงการคลัง เมื่อพ.ศ. 2498 หลังจากนั้นในพ.ศ. 2503 ได้ดำรงตำแหน่ง เศรษฐกรส่วนวางแผนผังพัฒนาการเศรษฐกิจ สำนักงานสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติ พ.ศ. 2508 เลื่อนเป็นหัวหน้ากองเศรษฐกิจนิเทศก์ สำนักงานสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติ พ.ศ. 2508 เป็นผู้ช่วยเลขาธิการสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติ สำนักงานสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติ พ.ศ. 2511 เป็นผู้อำนวยการกองวางแผนเศรษฐกิจและสังคม สำนักงานสภาพัฒนาการเศรษฐกิจแห่งชาติ พ.ศ. 2516 รองปลัดกระทรวงพาณิชย์ ฝ่ายวิชาการ กระทรวงพาณิชย์ พ.ศ. 2517 – 2518 เป็นเลขาธิการคณะกรรมการพัฒนาการเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ[5]

หลังการรัฐประหารของคณะปฏิรูปการปกครองแผ่นดิน เมื่อปี พ.ศ. 2519 ได้รับแต่งตั้งเป็นคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตและประพฤติมิชอบในวงราชการ[6]