รศ.ดร.เสรี วงษ์มณฑา ได้เข้าร่วมกับการชุมนุมของพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย (พธม.) ในปี พ.ศ. 2549 แม้ในปี พ.ศ. 2551 จะไม่ได้เข้าร่วมด้วย แต่ก็เขียนบทความในลักษณะสนับสนุน และเข้าร่วมกับการชุมนุมขององค์การพิทักษ์สยาม (อพส.) ในปี พ.ศ. 2555 ด้วย

ในวิกฤตการณ์การเมืองไทย พ.ศ. 2556–2557 ได้เข้าร่วมกับการชุมนุมของกปปส. (คณะกรรมการประชาชนเพื่อการเปลี่ยนแปลงการปกครองประเทศไทยให้เป็นประชาธิปไตยที่สมบูรณ์อันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข) โดยขึ้นปราศรัยในแต่ละครั้งด้วยความดุเดือด เผ็ดมัน เป็นที่ชื่นชอบของผู้ชุมนุม อีกทั้งเมื่อมีการแยกเวทีชุมนุมออกตามสถานที่ต่าง ๆ ก็ยังได้ร่วมกับแกนนำกปปส.คนอื่น ๆ ดูแลเวทีชุมนุมที่แยกราชประสงค์ ซึ่งที่เวทีนี้ได้ตอบคำถามของสื่อมวลชนต่างประเทศเป็นภาษาอังกฤษแบบสด ๆ จนเป็นที่ฮือฮา[6] และยังได้ร่วมกับดารา นักแสดง จัดเวทีเฉพาะของดารา นักแสดง ขึ้นต่างหากเป็นเวทีย่อยที่บริเวณทางขึ้นสถานีรถไฟฟ้าชิดลมอีกด้วย[7]

ในวันที่ 14 พฤษภาคม พ.ศ. 2557 จากการชุมนุมในครั้งนี้ ศาลอาญาอนุมัติหมายจับแกนนำ กปปส. รวม 43 คน ผู้ต้องหาคดีกบฏ และความผิดอื่น รวม 8 ข้อหา เพื่อติดตามตัวมาดำเนินกระบวนการตามกฎหมาย โดย รศ.ดร.เสรี มีชื่อเป็นผู้ต้องหาหมายเลขที่ 26[8] [9] ซึ่งต่อมาในวันที่ 21 พฤษภาคม ปีเดียวกัน ก่อนการรัฐประหารเพียงวันเดียว รศ.ดร.เสรีถูกจับที่สนามบินสุวรรณภูมิ ขณะเดินทางกลับจากต่างประเทศ[10] แต่ต่อมาก็ได้รับการประกันตัวด้วยหลักทรัพย์สมุดบัญชีเงินฝาก 600,000 บาท [11]

ในการรัฐประหาร รศ.ดร.เสรีก็ถูกควบคุมตัวเช่นเดียวกับแกนนำและแนวร่วมคนอื่น ๆ ก่อนที่จะถูกปล่อยตัวออกมาหลังจากนั้นไม่กี่วัน และก็ได้เปิดเผยถึงชีวิตความเป็นอยู่ในค่ายทหารระหว่างถูกควบคุมตัวด้วย[12]