เสือลายเมฆเป็นเสือขนาดเล็ก รูปร่างโดยทั่วไปคล้ายเสือดาวแต่เล็กกว่า รูปร่างเตี้ยป้อม ลำตัวมีสีพื้นน้ำตาลอมเทาจนถึงน้ำตาลเหลือง ช่วงล่างและขาด้านในสีขาวหรือสีครีม มีลายสีน้ำตาลเข้มเป็นดวงเหมือนก้อนเมฆขนาดใหญ่ทั่วตัว ตั้งแต่หัว ขา และหาง ดวงบางดวงอาจมีจุดดำอยู่ภายในดวงด้วย แต่ละดวงมีส่วนที่ค่อนไปทางท้ายลำตัวคล้ำกว่า ดวงบริเวณหัวและขาจะมีขนาดเล็กและอาจเป็นเพียงจุดทึบตัน ที่หลัง แก้ม และคอเป็นเส้นสีดำ หูสั้นกลม หลังหูสีดำและมีจุดสีขาวอมน้ำตาลกลางหลังหู ขาค่อนข้างสั้น ขาหลังยาวกว่าขาหน้าอย่างเห็นได้ชัด อุ้งตีนกว้าง

หางยาวมากและฟู มีลายเป็นปล้อง ปลายหางสีดำหรือสีเทา หางยาวเกือบ 90 เซนติเมตร ยกเว้นเสือลายเมฆพันธุ์ฟอร์โมซัน (F.n. brachyurus) มีหางสั้นเป็นพิเศษเพียง 55-60 เซนติเมตร แต่ความยาวของหางไม่อาจใช้เป็นเกณฑ์ในการจำแนกชนิดพันธุ์ได้

เขี้ยวยาว 3.8-4.5 เซนติเมตร นับว่ายาวที่สุดในจำนวนเสือทั้งหมดในโลก ด้านหลังเขี้ยวคมมาก ตัวเต็มวัยมีน้ำหนักประมาณ 10-20 กิโลกรัม ความยาวลำตัว 750-1,100 มิลลิเมตร แม้จะมีขนาดเล็กกว่าเสือชนิดอื่น ๆ แต่เสือลายเมฆมีสัดส่วนของกะโหลกคล้ายกับเสือชนิดอื่น ๆ จัดเป็นเสือที่มีขนาดเล็กที่สุด

เสือลายเมฆไม่เพียงลวดลายที่โดดเด่นต่างจากเสือชนิดอื่นเท่านั้น โครงสร้างภายในและลักษณะทางพันธุกรรมก็ต่างจากเสือชนิดอื่น กะโหลกต่างจากเสือชนิดอื่นอย่างเด่นชัด จึงจัดอยู่ในสกุลแยกจากเสือชนิดอื่นคือ Neofelis