เจ้าหญิงโจเซฟีน-ชาร์ล็อตอภิเษกสมรสในวันที่ 9 เมษายน พ.ศ. 2496 ณ โบสถ์แม่พระมารี กรุงลักเซมเบิร์ก กับ เจ้าชายฌองแห่งลักเซมเบิร์ก ที่ทรงเป็นรัชทายาทในราชบัลลังก์ลักเซมเบิร์ก และพระโอรสพระองค์ใหญ่ในแกรนด์ดัชเชสชาร์ล็อตแห่งลักเซมเบิร์ก (23 มกราคม พ.ศ. 2439 - 9 กรกฎาคม พ.ศ. 2528) และมีพระโอรสและธิดา 5 พระองค์คือ

• อาร์ชดัชเชสมารี-อัสทรีดแห่งออสเตรีย (มารี-แอสตริด ชาร์ล็อต เลโอโพลดีน วิลเฮลมีน อินเกบอร์ก อ็องตัวเน็ต เอลิซาเบธ แอนนา อัลเบอร์ตา; ประสูติ 17 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2497)
  • ทรงอภิเษกสมรสในวันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2525 ณ โบสถ์แม่พระมารี กรุงลักเซมเบิร์ก กับ แกรนด์ดยุกคาร์ล-คริสเตียน มาเรีย แอนนา รูดอล์ฟ แอนตัน มาร์คัส ดาเวียโนแห่งออสเตรีย (ประสูติ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2497)
• แกรนด์ดยุกอ็องรีที่ 1 แห่งลักเซมเบิร์ก (อ็องรี อัลแบรต์ กาเบรียล เฟลิกซ์ มารี กีโยม; ประสูติ 16 เมษายน พ.ศ. 2498)
  • เสวยราชสมบัติเป็น แกรนด์ดยุกครองรัฐแห่งลักเซมเบิร์ก เมื่อวันที่ 7 ตุลาคม พ.ศ. 2543 หลังจากการสละราชสมบัติของพระชนก
  • ทรงอภิเษกสมรสวันที่ 14 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2524 ณ โบสถ์แม่พระ กรุงลักเซมเบิร์ก กับ มาเรีย เทเรซา เมสเตร อี บาติสตา (เกิด 22 มีนาคม พ.ศ. 2499)
• เจ้าชายฌองแห่งลักเซมเบิร์ก (ฌอง เฟลิกซ์ มารี กีโยม; ประสูติ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2500)
  • ทรงสละพระอิสริยยศเจ้าชายแห่งลักเซมเบิร์ก และสิทธิในการสืบราชสมบัติ เนื่องจากการอภิเษกสมรสกับสามัญชน เมื่อวันที่ 26 กันยายน พ.ศ. 2529
  • ทรงอภิเษกสมรสเมื่อวันที่ 27 พฤษภาคม พ.ศ. 2530 ณ กรุงปารีส และทรงหย่าร้าง กับ เอแลน ซูซาน เวสตูร์ (เกิด 31 พฤษภาคม พ.ศ. 2501)
• เจ้าหญิงมาร์กาเรธาแห่งลิกเตนสไตน์ (มาร์กาเรธา อันโทเนีย มารี เฟลิซิเต; ประสูติ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2500)
  • ทรงอภิเษกสมรสเมื่อวันที่ 20 มีนาคม พ.ศ. 2525 ณ โบสถ์แม่พระมารี กรุงลักเซมเบิร์ก กับ เจ้าชายนิโคเลาส์ เฟอร์ดินานด์ มาเรีย โยเซฟ ราฟาเอลแห่งลิกเตนชไตน์ (ประสูติ 24 ตุลาคม พ.ศ. 2490)
• เจ้าชายกีโยมแห่งลักเซมเบิร์ก (กีโยม มารี หลุยส์ คริสเตียน; ประสูติ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2506)
  • ทรงอภิเษกสมรสเมื่อวันที่ 24 กันยายน พ.ศ. 2537 ณ เมืองแวร์ซายส์ ประเทศฝรั่งเศส กับ ซิบิลลา แซนดรา ไวล์เลอร์ (เกิด 12 มิถุนายน พ.ศ. 2511)

เมื่อวันที่ 12 พฤศจิกายน พ.ศ. 2507 หลังจากการสละราชสมบัติของแกรนด์ดัชเชสชาร์ล็อตแห่งลักเซมเบิร์ก พระชนนี เจ้าชายฌอง ก็เสวยราชสมบัติเป็น แกรนด์ดยุกฌองที่ 1 แห่งลักเซมเบิร์ก (HRH Grand Duke Jean I of Luxembourg) และ เจ้าหญิงโจเซฟีน-ชาร์ล็อตแห่งเบลเยียม พระวรชายานั้น ทรงดำรงพระอิสริยยศเป็นแกรนด์ดัชเชสโจเซฟีน-ชาร์ล็อตแห่งลักเซมเบิร์ก (HRH Grand Duchess Joséphine-Charlotte of Luxembourg) และเสด็จไปประทับที่ปราสาทแบร์ก ในเมืองคอลมาร์-แบร์ก ตอนกลางของประเทศลักเซมเบิร์ก

หลังจากการสละราชสมบัติในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2543 แกรนด์ดยุกฌองและแกรนด์ดัชเชสโจเซฟีน-ชาร์ล็อตได้เสด็จไปประทับที่ปราสาทฟิชบาค ซึ่งอยู่ทางตอนกลางของประเทศ อันที่ประทับจนกระทั่งแกรนด์ดัชเชสได้สิ้นพระชนม์ลง