แขวงตลาดน้อยตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ของเขตสัมพันธวงศ์ มีอาณาเขตติดต่อกับแขวงอื่นเรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้

• ทิศเหนือ ติดต่อกับแขวงป้อมปราบ (เขตป้อมปราบศัตรูพ่าย) มีถนนพระรามที่ 4 เป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับแขวงมหาพฤฒาราม (เขตบางรัก) มีคลองผดุงกรุงเกษมเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศใต้ ติดต่อกับแขวงบางรัก (เขตบางรัก) แขวงคลองต้นไทร และแขวงคลองสาน (เขตคลองสาน) มีคลองผดุงกรุงเกษมและแนวกึ่งกลางแม่น้ำเจ้าพระยาเป็นเส้นแบ่งเขต
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับแขวงสัมพันธวงศ์ (เขตสัมพันธวงศ์) มีซอยภาณุรังษี ถนนทรงวาด และถนนเจริญกรุงเป็นเส้นแบ่งเขต