แขวงนี้แยกออกมาจากแขวงหลวงพระบางเมื่อปี พ.ศ. 2506 เมื่อแรกตั้งแขวงนี้มีชื่อว่า "แขวงล้านช้าง" จากนั้นในปี พ.ศ. 2508 เปลี่ยนชื่อเป็น "แขวงเมืองไซ" และในปี พ.ศ. 2512 จึงเปลี่ยนชื่อเป็น "แขวงอุดมไซ" มาจนถึงปัจจุบัน ต่อมาในปี พ.ศ. 2534 จึงได้โอนเมืองปากทาและเมืองผาอุดมไปขึ้นกับแขวงบ่อแก้ว

แขวงอุดมไซนั้นตั้งอยู่ในวงล้อมของแขวงพงสาลี หลวงพระบาง ไชยบุรี และหลวงน้ำทา ในสมัยสงครามกู้ชาติและเปลี่ยนแปลงการปกครอง ทางหลวงหมายเลข 1 ตัดกับทางหลวงหมายเลข 4 เคยเป็นศูนย์กลางที่จีนใช้ส่งความช่วยเหลือผ่านไปยังขบวนการปะเทดลาวในช่วงปี พ.ศ. 2513 แต่ในปัจจุบัน อาคารกงสุลเก่าของจีนได้เปลี่ยนแปลงเป็นโรงแรมไปแล้ว รัฐบาลลาวตอบแทนจีนที่ยอมเสียค่าใช้จ่ายในการสร้างถนนด้วยการให้สัมปทานไม้ในเขตหุบเขาแขวงอุดมไซ ส่งผลให้ป่าไม้บริเวณนี้ถูกทำลายลง ปัจจุบันจีนยังมีอิทธิพลทางการค้า มีตลาดใหญ่ ๆ ขายของมากมาย