ในแง่ของพันธุศาสตร์ แมวคาลิโกเทียบเท่ากับแมวสีเปรอะในทุก ๆ ด้าน นอกจากที่ว่าพวกมันมียีนสำหรับแต้มสีขาว[ต้องการอ้างอิง] ในทางตรงกันข้ามกับแมวเปรอะซึ่งไม่มีจุดสีขาวบนตัว มักจะมีแต้มสีขนาดเล็ก หรือกระทั่งผสมกันในลักษณะคล้ายเกลือกับพริกไทย (salt-and-pepper sprinkling) ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงผลของพันธุกรรมที่มีต่อความเร็วสัมพัทธ์ในการเคลื่อนย้ายเซลล์เมลาโนไซต์และการปิดการทำงานของโครโมโซม X ในเอมบริโอ[7]

การศึกษาอย่างจริงจังเกี่ยวกับแมวผ้าดิบดูเหมือนจะเริ่มขึ้นเมื่อประมาณปี ค.ศ. 1948 เมื่อเมอร์รีย์ บาร์ (Murray Barr) และนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาของเขา อี.จี. เบอร์แทรม (E.G. Bertram) สังเกตเห็นก้อนสีเข้มลักษณะคล้ายน่องไก่ในนิวเคลียสของเซลล์ประสาทแมวเพศเมีย แต่ไม่พบในแมวเพศผู้ ก้อนสีทึบดังกล่าวเป็นที่รู้จักในชื่อบาร์บอดี (Barr body)[8] ในปี 1959 นักชีววิทยาเซลล์ Susumu Ohno ระบุว่าบาร์บอดีคือโครโมโซม X[8] ในปี 1961 Mary Lyon เสนอแนวของการปิดการทำงานโครโมโซม X (X-inactivation) ซึ่งหนึ่งในโครโมโซม X ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหยุดการทำงาน[8] โดยเธอสังเกตจากรูปแบบของสีขนในหนู[9]

แมวคาลิโกเป็นเพศเมียแทบจะทั้งสิ้น เนื่องจากโลคัสของยีนที่กำหนดขนสีส้มอยู่บนโครโมโซม X[10] เมื่อละทิ้งการมีอยู่ของอิทธิพลอื่น ๆ เช่น การยับยั้งการสร้างสีซึ่งเป็นสาเหตุของการมีขนสีขาว (ไม่มีสี) จะได้ว่ารูปแบบอัลลีลของโลคัสดังกล่าวกำหนดเพียงว่าเป็นขนสีส้มหรือไม่เท่านั้น แมวตัวเมียล้วนเป็นดั่งเช่นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีรกอื่น ๆ คือมีโครโมโซม X สองแท่ง ในทางกลับกัน สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีรกตัวผู้มีโครโมโซม X และ Y อย่างละแท่ง[2][8][11] โดยโครโมโซม Y ไม่มีโลคัสใดสำหรับยีนขนสีส้ม จึงไม่มีโอกาสที่แมวเพศผู้ที่มีโครโมโซม XY จะมีทั้งยีนขนสีส้มและยีนที่ไม่ให้สีส้มพร้อมกันได้ กล่าวคือ การมีโครโมโซม XX จะทำให้เกิดลักษณะสีเปรอะหรือคาลิโกขึ้นได้[ต้องการอ้างอิง]

มีข้อยกเว้นประการหนึ่งคือ อาจพบกรณีการแบ่งเซลล์ที่ผิดพลาดอาจทำให้โครโมโซม X ส่วนเกินเหลืออยู่ในเซลล์สืบพันธุ์เซลล์ใดเซลล์หนึ่งที่สร้างแมวตัวผู้ จากนั้นโครโมโซม X ส่วนเกินจะถูกทำซ้ำในเซลล์ร่างกายแต่ละเซลล์ของมัน เป็นภาวะที่แสดงการมีโครโมโซม XXY หรือกลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์ รูปแบบการรวมโครโมโซมเช่นนี้สามารถสร้างลักษณะแต้มสีแบบเปรอะหรือแบบคาลิโกในแมวเพศผู้ ในทำนองเดียวกันกับการที่คู่โครโมโซม XX สร้างลักษณะดังกล่าวในแมวเพศเมีย[12][ต้องการอ้างอิง]

ประมาณหนึ่งในสามพันของแมวคาลิโกตัวหรือสีเปรอะตัวผู้เป็นหมัน เนื่องจากความผิดปกติของโครโมโซม และนักปรับปรุงพันธุ์สัตว์มักปฏิเสธที่จะนำแมวตัวผู้ที่มีลักษณะขนเช่นนี้มาเป็นพ่อพันธุ์ เพราะพวกมันมักมีร่างกายที่ไม่แข็งแรงและความสามารถในการสืบพันธุ์ต่ำ แม้ว่าจะมีกรณีหายากซึ่งแมวคาลิโกตัวผู้มีสุขภาพดีและสามารถสืบพันธุ์ได้ ผู้ลงทะเบียนพันธุ์แมว (cat registry) ก็มักที่จะไม่ยอมรับแมวดังกล่าวเป็นสัตว์สำหรับส่งประกวด[13]

ดังที่ Sue Hubble ระบุไว้ในหนังสือของเธอ Shrinking the Cat: Genetic Engineering Before We Knew About Genes

การกลายพันธุ์ที่ทำให้แมวตัวผู้มีขนสีขิง และตัวมีมีขนสีขิง, สีกระดองเต่า, หรือคาลิโกได้ให้ผลเป็นแผนที่บ่งบอกข้อมูลจำเพาะบางอย่าง ยีนกลายพันธุ์ที่ให้สีส้มพบเพียงบนโครโมโซม X (หรือโครโมโซมเพศเมีย) เช่นเดียวกับมนุษย์ แมวตัวเมียมีโครโมโซมเพศที่เป็นคู่กัน นั่นคือ XX และแมวตัวผู้มีโครโมโซมเพศเป็น XY ดังนั้น แมวตัวเมียจึงสามารถมียีนกลายพันธุ์ที่ให้ขนสีส้มบนโครโมโซม X แท่งหนึ่ง และยีนสำหรับขนสีดำบนโครโมโซมบนโครโมโซมอีกคู่ ยีนสำหรับลายสลับสี (piebald gene) อยู่บนโครโมโซมอีกแท่งที่แต่งออกไป หากมีการแสดงออก, ยีนนี้เข้ารหัสสำหรับสีขาว (ไม่มีสี) และข่มเหนืออัลลีลใด ๆ ที่เข้ารหัสสำหรับยีนที่ให้สี (อย่างเช่นสีส้มหรือดำ) ทำให้เกิดแต้มสีขาวในแมวคาลิโก หากว่านี่เป็นประเด็นแล้ว ยีนจำนวนหนึ่งที่ยกมานี้จะถูกแสดงออกบนลายอันเป็นด่างดวงในแมวสีเปรอะหรือแมวจำพวกคาลิโก แต่ในตัวผู้ ด้วยการที่มีโครโมโซม X เพียงแท่งเดียว จึงมีเพียงยีนเดียวสำหรับให้สีขน มันอาจมีสีขิง หรือไม่เป็นสีขิงก็ได้ (แม้ว่าจะมียีนดัดแปรบางยีนมาเพิ่มสีขาวไว้ตรงนั้นตรงนี้บ้างก็ตาม) เว้นเสียแต่ว่ามันมีความผิดปกติของโครโมโซม มันก็ไม่อาจเป็นแมวคาลิโกได้[6]

ในปัจจุบัน เป็นการยากที่จะจำลองรูปแบบของสีขนในแมวคาลิโกด้วยการโคลนนิง Penelope Tsernoglou ได้เขียนไว้ว่า "นี่เป็นผลของประกฏการณ์ที่เรียกว่า x-linked inactivation ซึ่งเกี่ยวข้องกับการปิดการทำงานอย่างสุ่มของโครโมโซมคู่ใดคู่หนึ่ง เนื่องจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมตัวเมียมีโครโมโซม X สองแท่ง ผู้ใดก็ตามอาจประหลาดใจว่าปรากฏการณ์นี้จะส่งผลกระทบอย่างกว้างขวางยิ่งขึ้นสำหรับการโคลนนิงในอนาคต"[14]

นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่า แมวคาลิโกให้ข้อค้นพบเกี่ยวกับความแตกต่างทางสรีรวิทยาระหว่างสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศผู้และเพศเมียอีกด้วย[8][11][15]