จุดเริ่มของแม่น้ำเจ้าพระยาอยู่ที่อำเภอเมืองนครสวรรค์ จังหวัดนครสวรรค์ โดยการรวมของแม่น้ำปิงและแม่น้ำน่าน แม่น้ำทั้งสองรับน้ำมาจากทิวเขาถนนธงชัยและทิวเขาผีปันน้ำ ที่ราบลุ่มแม่น้ำเจ้าพระยามีพื้นที่ 20,125 ตารางกิโลเมตร (ไม่รวมลุ่มน้ำปิง วัง ยม น่าน สะแกกรัง ป่าสัก และท่าจีน)[3] และมีความยาวถึง 372 กิโลเมตร โดยแยกออกเป็นแม่น้ำท่าจีน (คลองมะขามเฒ่า) ที่จังหวัดชัยนาท