แอนน์แห่งยอร์กสมรสครั้งที่สองกับธอมัส เซนต์เลเกอร์ในปี ค.ศ. 1474 ในปี ค.ศ. 1475 สามีคนแรกของเธอจมน้ำเสียชีวิตหลังตกจากเรือโดยมีข่าวลือว่าเป็นคำสั่งฆ่าของพระเจ้าเอ็ดเวิร์ดที่ 4 แอนน์กับธอมัสมีธิดาด้วยกันหนึ่งคน คือ

• แอนน์ เซนต์เลเกอร์ (เกิด ค.ศ. 1476) ถูกจับทำสัญญาสมรสตั้งแต่อายุ 16 สัปดาห์กับธอมัส เกรย์ หลานชายของเอลิซาเบธ วูดวิลล์และบุตรชายของสามีม่ายของแอนน์ ฮอลแลนด์ พี่สาวต่างบิดาของแอนน์ เซนต์เลเกอร์ แต่สุดท้ายเธอได้สมรสกับจอร์จ แมนเนอร์ บารอนเดอรอสที่ 12 หนึ่งในลูกหลานของแอนน์ เซนต์เลเกอร์ คือ ไดอานาเจ้าหญิงแห่งเวลส์

แอนน์ถึงแก่อสัญกรรมด้วยภาวะแทรกซ้อนหลังการคลอดบุตรในเดือนมกราคม ค.ศ. 1476 ด้วยวัย 36 ปี ร่างของเธอถูกฝังที่โบสถ์น้อยเซนต์จอร์จในปราสาทวินด์เซอร์ แอนน์ เซนต์เลเกอร์ ธิดาของเธอได้สืบทอดดินแดนเอ็กซิเตอร์ทั้งหมด

ในปี ค.ศ. 2012 มีการค้นพบสิ่งที่เข้าใจว่าร่างที่เหลืออยู่ของพระเจ้าริชาร์ดที่ 3 พี่น้องของแอนน์แห่งยอร์กในเมืองเลสเตอร์และถูกนำไปเปรียบเทียบดีเอ็นเอกับลูกหลานของแอนน์แห่งยอร์กที่สืบเชื้อสายมาจากแอนน์ เซนต์เลเกอร์จนยืนยันได้ว่าร่างดังกล่าวเป็นร่างของกษัตริย์ที่สิ้นพระชนม์ในสนามรบ