โวลเดอมอร์และเหล่าผู้เสพความตายสร้างความเสียหายและสับสนอลหม่านไปทั่วเกาะอังกฤษ คอร์นีเลียส ฟัดจ์ รัฐมนตรีกระทรวงเวทมนตร์ จำเป็นต้องลาออกเพราะถูกต่อต้านคัดค้านอย่างรุนแรงที่ไม่สามารถจัดการกรณีโวลเดอมอร์ได้ จากนั้น รูฟัส สคริมเจอร์ ได้ขึ้นเป็นรัฐมนตรีกระทรวงเวทมนตร์แทน ได้มีการแจ้งเตือนภัยไปยังนายกรัฐมนตรีของมักเกิ้ล และอาเธอร์ วีสลีย์ ก็ได้เลื่อนขั้น...

ที่บ้านของสเนป ในสุดตรอกช่างปั่นฝ้าย นาร์ซิสซา แม่ของเดรโก มัลฟอย และพี่สาวเจ้าอารมณ์ เบลลาทริกซ์ เลสแตรงจ์ มาหาเขา และให้สเนปปฏิญาณไม่คืนคำว่าจะปกป้องเดรโกระหว่างปฏิบัติภารกิจเพื่อจอมมารและหากเดรโกทำตามคำสั่งไม่สำเร็จ

อัลบัส ดัมเบิลดอร์ไปหาแฮร์รี่ที่บ้านเดอร์สลีย์และขอให้แฮร์รี่ไปเยี่ยมฮอเรซ ซลักฮอร์นซึ่งเกษียณแล้วด้วยกัน แฮร์รี่พบว่ามือขวาของดัมเบิลดอร์มีรอยผิดปกติสีดำ ดัมเบิลดอร์ขอให้ซลักฮอร์นกลับไปสอนที่ฮอกวอตส์ และได้รับความช่วยเหลือจากแฮร์รี่โดยที่แฮร์รี่เองไม่รู้ตัว หลังจากนั้นช่วงปิดเทอมที่เหลือ แฮร์รี่ได้ไปอยู่กับครอบครัววีสลีย์และเฮอร์ไมโอนี่ที่บ้านโพรงกระต่าย บิล วีสลีย์ ตกลงหมั้นหมายกับเฟลอร์ เดอลากูร์ ผู้เข้าแข่งขันประลองเวทไตรภาคีจากโรงเรียนโบซ์บาตงโดยทางบ้านไม่เห็นด้วย (โดยเฉพาะจินนี่ นางวีสลีย์ และเฟร็ดกับจอร์จ) ช่วงปิดภาคฤดูร้อนนี้ แฮร์รี่มีเวลาอยู่กับจินนี่และเกิดความรู้สึกต่อเธอหลายอย่างปะปนกัน แฮร์รี่ รอน และเฮอร์ไมโอนี่ได้รับผลสอบวิชาพ่อมดระดับสามัญ (ว.พ.ร.ส.) ซึ่งเฮอร์ไมโอนี่ได้คะแนนสูงทุกวิชา ส่วนรอนกับแฮร์รี่ตกวิชาพยากรณ์ศาสตร์และประวัติศาสตร์เวทมนตร์ ทำให้ทั้งคู่ไม่สามารถลงเรียนวิชาปรุงยาเพื่อการสอบความรู้พ่อมดเบ็ดเสร็จสมบูรณ์ (ส.พ.บ.ส.) ได้ เพราะสเนปจะรับเฉพาะนักเรียนที่ได้คะแนน "ด" (ดีเยี่ยม) เท่านั้น ซึ่งวิชานี้เป็นวิชาบังคับสำหรับอาชีพที่แฮร์รี่ใฝ่ฝัน คือ เป็นมือปราบมาร

ระหว่างการซื้อของสำหรับปีการศึกษาใหม่ที่ฮอกวอตส์ในตรอกไดแอกอน แฮร์รี่ รอน และเฮอร์ไมโอนี่เห็นเดรโก มัลฟอย ลอบออกไปที่ตรอกน็อกเทิร์น จึงตามไปและเห็นมัลฟอยเข้าร้านบอร์เจ็นและเบิร์กส์ ซึ่งเป็นร้านขายของเกี่ยวกับศาสตร์มืด พวกเขาเห็นเดรโกข่มขู่นายบอร์เจ็นให้ซ่อมของชิ้นหนึ่งและเก็บอีกชิ้นหนึ่งไว้ให้เขา

เมื่อเปิดเรียน แฮร์รี่เกือบเอาตัวไม่รอดจากการกลั่นแกล้งของเดรโก มัลฟอย บนรถไฟด่วนฮอกวอตส์ และทิ้งไว้บนรถเขาหวังเพื่อรถไฟจะพาแฮร์รี่กลับลอนดอน ตอนอยู่ที่สถานีฮอกส์มี้ด แต่นิมฟาโดร่า ท็องส์ มาช่วยไว้ทันเวลา และก็พบว่า เซเวอรัส สเนป ได้รับแต่งตั้งเป็นอาจารย์วิชาป้องกันตัวจากศาสตร์มืดคนใหม่อย่างไม่คาดคิด ส่วนซลักฮอร์นกลับมาเป็นอาจารย์วิชาปรุงยาแทน และเมื่อซลักฮอร์นรับนักเรียนที่ได้คะแนนอย่างต่ำ "ก" (เกินความคาดหมาย) จากการสอบ ว.พ.ร.ส. ให้เข้าเรียนวิชาปรุงยาระดับ ส.พ.บ.ส. แฮร์รี่กับรอนจึงสามารถเรียนได้ ซลักฮอร์นได้ให้แฮร์รี่ยืมตำราปรุงยาเล่มเก่าซึ่งมีข้อความเขียนว่าเป็นสมบัติของ "เจ้าชายเลือดผสม" ข้อความที่เขียนด้วยลายมือของเจ้าของเดิมผู้มีพรสวรรค์ช่วยให้แฮร์รี่เรียนวิชานี้ได้ดีมาก ซลักฮอร์นจึงปลื้มแฮร์รี่มากและมอบน้ำยานำโชคให้เป็นรางวัล

เวลาผ่านไป ผู้เสพความตายก่อเหตุมากขึ้นเรื่อย ๆ และอาจเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นที่ฮอกวอตส์ ในการออกไปเที่ยวฮอกส์มี้ดครั้งแรก นักเรียนหญิงบ้านกริฟฟินดอร์คนหนึ่งชื่อ แคตี้ เบลล์ ได้รับบาดเจ็บเมื่อต้องคำสาปจากสร้อยโอปอล แฮร์รี่สงสัยว่าเดรโกหรือไม่ก็ผู้เสพความตายคนอื่นมีส่วนเกี่ยวข้องกับเรื่องนี้ อีกเหตุการณ์หนึ่ง คือ รอนดื่มเหล้าผสมยาพิษที่เตรียมไว้สำหรับดัมเบิลดอร์เข้าไปโดยบังเอิญ แฮร์รี่ได้ใช้หินบิซัวร์ซึ่งแก้พิษได้เกือบทุกชนิดกรอกใส่ปากช่วยชีวิตรอนไว้ได้ทัน ก่อนหน้านี้รอนกับเฮอร์ไมโอนี่ทะเลาะกันอย่างรุนแรงเมื่อรอนนัดเที่ยวกับลาเวนเดอร์ บราวน์ เพื่อยั่วเฮอร์ไมโอนี่ และแก้แค้นที่เธอจูบกับวิกเตอร์ ครัม ซึ่งเฮอร์ไมโอนี่ก็ตอบโต้ด้วยการไปงานคริสต์มาสของซลักฮอร์นกับคอร์แม็ก แม็คล้ากเก้น ทำให้เธอยิ่งรู้สึกเลวร้าย เพราะถูกแฮร์รี่ตำหนิพฤติกรรมดังกล่าว รอนกับเฮอร์ไมโอนี่ยังคงทะเลาะกันตลอดทำให้แฮร์รี่เกรงว่าทั้งสองจะไม่กลับมาคืนดีกันอีก อย่างไรก็ตาม เฮอร์ไมโอนี่ก็ว้าวุ่นใจมากเมื่อรอนดื่มยาพิษจนเฉียดตายและคืนดีกับเขา รอนเองก็เลิกกับลาเวนเดอร์ในที่สุด ในเวลาเดียวกันนั้น แฮร์รี่ก็พบว่าจริง ๆ แล้วเขารู้สึกอย่างไรกับจินนี่ ซึ่งตอนนี้เป็นเชสเซอร์ในทีมควิดดิช เมื่อรู้สึกอิจฉาที่เห็นเธอจูบกับดีน โทมัส แฟนหนุ่ม ทว่าแฮร์รี่ก็ลังเลที่ทำอะไรเพราะไม่อยากขวางความสัมพันธ์ของจินนี่กับดีน และกลัวว่ารอนจะไม่ชอบใจหากแฮร์รี่นัดน้องสาวคนเดียวของเขาไปเที่ยว

ดัมเบิลดอร์เริ่มสอนพิเศษให้แฮร์รี่เป็นการส่วนตัว โดยใช้เพนซิฟให้แฮร์รี่ดูความทรงจำเกี่ยวกับโวลเดอมอร์ แต่ยังขาดความทรงจำส่วนที่เป็นของซลักฮอร์น ซึ่งแฮร์รี่ได้มาโดยใช้น้ำยานำโชค ดัมเบิลดอร์คาดว่าโวลเดอมอร์แบ่งวิญญาณของตนออกเป็นเจ็ดส่วน เก็บไว้เป็นฮอร์ครักซ์หกชิ้น เพื่อให้ตนเป็นอมตะ ส่วนชิ้นที่เจ็ดอยู่ในร่างของตัวเอง ซึ่งฮอร์ครักซ์สองชิ้นถูกทำลายไปแล้ว (สมุดบันทึกของทอม ริดเดิ้ล โดยแฮร์รี่ ตอนอยู่ปีสอง และแหวนของมาร์โวโล ก๊อนท์ โดยดัมเบิลดอร์)

ต่อมาแฮร์รี่พบเดรโกร้องไห้อยู่ในห้องน้ำของเมอร์เทิลจอมคร่ำครวญ ทั้งสองร่ายคาถาใส่กัน แฮร์รี่ใช้คาถาเซกตรัมเซมปร้า (ซึ่งจดอยู่ในหนังสือของเจ้าชายเลือดผสม ทั้ง ๆ ที่ไม่รู้ว่าเป็นคาถาอะไร) ทำให้ร่างของเดรโกเป็นแผลลึก สเนปมาถึงและช่วยมัลฟอยไว้ เขาจำคาถานั้นได้จึงสั่งให้แฮร์รี่เอาหนังสือมาให้เขา แฮร์รี่เอาหนังสือไปซ่อนในห้องต้องประสงค์ โดยใช้หุ่นพ่อมดสวมมงกุฎเป็นเครื่องหมายแสดงที่ซ่อน (โดยไม่ทราบว่ามงกุฎดังกล่าว คือ รัดเกล้าเรเวนคลอ) แล้วเอาหนังสือของรอนไปสเนปแทน สเนปสั่งกักบริเวณแฮร์รี่ทุกวันเสาร์ตลอดเวลาที่เหลืออยู่ของเทอมนั้น ซึ่งครั้งแรกเป็นวันที่มีการแข่งขันควิดดิชนัดสุดท้ายพอดี เมื่อสิ้นสุดเวลากักบริเวณ แฮร์รี่ได้ทราบว่าทีมกริฟฟินดอร์ชนะ และจินนี่ วีสลีย์ เล่นเป็นซีกเกอร์แทนเขา ช่วงเวลาฉลองชัยชนะนั้นเอง ความรู้สึกต่อจินนี่ที่แฮร์รี่ระงับไว้ก็เปิดเผยออกมาเมื่อเขาจูบเธอ (จินนี่เลิกกับดีนหลายวันก่อนแล้ว) และหลังจากนั้นทั้งคู่ก็เริ่มเที่ยวด้วยกัน

ก่อนที่แฮร์รี่และดัมเบิลดอร์จะออกเดินทางจากฮอกวอตส์เพื่อไปตามหาฮอร์ครักซ์อีกชิ้นหนึ่ง (ล็อกเกตของซัลลาซาร์ สลิธีริน) แฮร์รี่ได้ทราบจากศาสตราจารย์ทรีลอว์นีย์ว่าสเนปเป็นผู้ส่งข่าวให้โวลเดอมอร์รู้ที่อยู่ของพ่อแม่ของเขาเมื่อสิบห้าปีก่อน เขาสงสัยว่าเดรโกอาจจะเป็นผู้เสพความตายและบอกดัมเบิลดอร์ซึ่งไม่แสดงท่าทีสนใจ แฮร์รี่ถามดัมเบิลดอร์ตรง ๆ ว่าทำไมจึงเชื่อในสเนปทั้ง ๆ ที่เขาเคยทำเช่นนั้น ดัมเบิลดอร์ยืนยันความเชื่อใจของเขา และบอกแฮร์รี่ว่ารู้ที่ซ่อนฮอร์ครักซ์ชิ้นหนึ่งแล้ว จึงชวนแฮร์รี่ไปหาด้วยกัน แฮร์รี่เชื่อว่าเดรโกกับสเนปสมคบกันคิดไม่ดี จึงบอกให้รอน เฮอร์ไมโอนี่ ลูน่า เลิฟกู๊ด เนวิลล์ และจินนี่ คอยเฝ้าห้องโถงต่าง ๆ ไว้ตอนที่เขากับดัมเบิลดอร์ไม่อยู่ อีกทั้งยื่นน้ำยานำโชคให้ทุกคน จากนั้นแฮร์รี่กับดัมเบิลดอร์ก็หายตัวไปยังถ้ำลับแห่งหนึ่ง ดัมเบิลดอร์ต้องดื่มน้ำยาจากอ่างที่ใส่ฮอร์ครักซ์ เพื่อเอามันออกมา ทำให้เขาอ่อนแอไปมาก

เมื่อกลับมาถึงฮอกส์มี้ด แฮร์รี่และดัมเบิลดอร์เห็นตรามารของโวลเดอมอร์ลอยอยู่บนอากาศเหนือฮอกวอตส์ ทั้งสองยืมไม้กวาดจากมาดามโรสเมอร์ทาซึ่งภายหลังพบว่าตกอยู่ใต้อำนาจคำสาปสะกดใจของเดรโก แล้วบินไปยังหอคอยที่เดรโกดักซุ่มทำร้ายอยู่ ดัมเบิลดอร์ทำให้แฮร์รี่ซึ่งอยู่ใต้ผ้าคลุมล่องหนขยับตัวไม่ได้ก่อนตัวเองจะถูกเดรโกใช้คาถาปลดอาวุธ เดรโกเผยว่าตนเองเป็นผู้ช่วยให้พวกผู้เสพความตายเข้ามาในฮอกวอตส์ผ่านทางตู้อันตรธานที่อยู่ระหว่างตรอกน็อกเทิร์นกับฮอกวอตส์ ถึงกระนั้นดัมเบิลดอร์ก็เข้าใจอย่างชัดแจ้งว่าเด็กหนุ่มซึ่งเห็นได้ชัดว่าตกอยู่ในความหวาดกลัวช่วยสมุนโวลเดอมอร์เพราะถูกบังคับ ในเวลาเดียวกัน สมาชิกภาคีฟีนิกซ์ (รวมทั้งรีมัส ลูปิน, นิมฟาดอร่า ท็องส์, ศาสตราจารย์มักกอนนากัล และบิล วีสลีย์) ก็ต่อสู้กับพวกผู้เสพความตายอยู่ที่ด้านล่างของโรงเรียน

บรรดาผู้เสพความตายขึ้นมาบนหอคอยที่ตรามารปรากฏอยู่ และเร่งเร้าให้เดรโกปฏิบัติภารกิจให้สำเร็จ คือฆ่าดัมเบิลดอร์เสีย แต่เดรโกลังเลและดูเหมือนจะหวาดกลัว สเนปมาถึง ดัมเบิลดอร์ซึ่งยังคงอ่อนแอจากยาพิษขอร้องอย่างกำกวมให้สเนปช่วย สเนปจึงเสกคำสาปพิฆาตฆ่าดัมเบิลดอร์ ความแรงของคาถาทำให้ร่างของดัมเบิลดอร์ร่วงลงมาจากหอคอย เมื่อดัมเบิลดอร์ตาย แฮร์รี่จึงพ้นจากคาถาห้ามเคลื่อนไหว พวกผู้เสพความตายหนีไป แฮร์รี่ไล่ตามสเนปซึ่งบอกว่าตัวเขานั่นเองคือเจ้าชายเลือดผสม ระหว่างที่หนีไปกับเดรโก สเนปยังกล่าวด้วยว่าแฮร์รี่ไม่มีพลังพอที่จะเอาชนะเขาได้ และอ่อนแอเหมือนเช่นพ่อของแฮร์รี่ ทำให้แฮร์รี่ยิ่งโกรธแค้นขึ้นอีก

แฮร์รี่เอาฮอร์ครักซ์ออกมาจากตัวของดัมเบิลดอร์ แต่กลับพบว่าเป็นของปลอม ภายในมีข้อความจากคนที่ใช้ชื่อย่อว่า ร.อ.บ. ซึ่งได้ขโมยฮอร์ครักซ์อันจริงไป และปฏิญาณว่าจะทำลายมันทิ้งพร้อมกับตั้งความหวังว่าเมื่อโวลเดอมอร์พบคู่ต่อสู้ที่คู่ควร โวลเดอมอร์จะได้ "ตายได้อีกครั้งหนึ่ง"

โรงเรียนปิดกะทันหันพร้อมกับมีพิธีศพของดัมเบิลดอร์ซึ่งมีผู้มาร่วมงานมากมาย ทั้งศิษย์เก่าและนักเรียนปัจจุบัน อาจารย์ สัตว์วิเศษที่อยู่ในป่าต้องห้าม ศาสตราจารย์มักกอนนากัลได้รับแต่งตั้งเป็นอาจารย์ใหญ่ชั่วคราวแม้ว่าโรงเรียนอาจปิดเป็นการถาวร ศาสตราจารย์ซลักฮอร์นเป็นอาจารย์ประจำบ้านสลิธีรินแทนสเนป แต่ไม่ว่าอย่างไร แฮร์รี่ก็ตัดสินใจออกจากฮอกวอตส์ตลอดไปเพื่อค้นหาฮอร์ครักซ์ที่เหลืออยู่ รอนและเฮอร์ไมโอนี่สัญญาว่าจะไปกับเขา และแฮร์รี่จบความสัมพันธ์กับจินนี่เพื่อปกป้องเธอให้พ้นจากโวลเดอมอร์

หนังสือจบลงตรงที่แฮร์รี่รอเวลาไปร่วมงานแต่งงานของบิลกับเฟลอร์ และรู้สึกสบายใจที่ "อย่างน้อยก็มีวันสุดท้ายที่จะได้มีความสุขกับรอนและเฮอร์ไมโอนี่"