โพนีเอกซ์เพรสก่อตั้งโดยวิลเลียม เฮปเบิร์น รัสเซลล์ วิลเลียม บี. แวดเดลล์และอเลกซานเดอร์ เมเจอร์ เปิดทำการอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 3 เมษายน พ.ศ. 2404 การให้บริการเที่ยวไปตะวันตกใช้เวลา 10 วัน 7 ชั่วโมง 45 นาที บริการเที่ยวตะวันออกใช้เวลา 11 วัน กับ 12 ชั่วโมง ใน 24 ชั่วโมงม้าและคนขี่เดินทางได้เฉลี่ยประมาณ 400 กิโลเมตร บริการโพนีเอกเพรสเริ่มกิจการก่อนสงครามกลางเมืองประมาณ 1 ปี ซึ่งสะท้อนให้เห็นความจำเป็นอย่างยิ่งที่เกิดขึ้นในการที่จะต้องติดต่อกับทางตะวันตกในขณะนั้น