ดา วินชี ใช้เวลาวาดภาพนี้ 4 ปี ตั้งแต่ ค.ศ. 1503–1507

ในปี ค.ศ. 1516 ดา วินชีได้นำภาพจากอิตาลีไปที่ฝรั่งเศส ด้วยพระราชประสงค์ของพระเจ้าฟร็องซัวที่ 1 ที่ทรงปรารถนาที่จะให้ศิลปินทั้งหลายมารวมตัวทำงานกันที่ Clos Lucé ใกล้กับปราสาทในเมืองอัมบัวส์ และยังทรงให้ ดา วินชี วาดพระบรมฉายาลักษณ์ของพระองค์อีกด้วย หลังจากนั้นพระองค์ก็ทรงซื้อภาพโมนาลิซา ในราคา 4,000 เอกูว์ (écu)

ในปี ค.ศ. 1519 ดา วินชี ได้เสียชีวิตที่เมืองอัมบัวส์ ประเทศฝรั่งเศส รวมอายุได้ 67 ปี

ตอนที่ ดา วินชี เสียชีวิตแล้วได้ยกสมบัติและภาพวาดทั้งหมดให้เป็นมรดกของผู้ติดตามของเขา ฟรานเซสโก เมลซิ (Francesco melci) และเมื่อฟรานเซสโก เมลซิ เสียชีวิตลงก็ไม่ได้ยกมรดกให้ใคร มรดกก็เริ่มกระจัดกระจาย

และต่อมามีการนำภาพโมนาลิซาไปเก็บไว้ที่พระราชวังฟงแตนโบลและที่พระราชวังแวร์ซาย หลังจากสิ้นสุดการปฏิวัติฝรั่งเศส ก็นำไปเก็บไว้ที่พิพิธภัณฑ์ลูฟร์ ในห้องสรงของพระเจ้านโปเลียนที่ 1 ในพระราชวังตุยเลอรี แล้วในที่สุดก็ได้กลับมาที่พิพิธภัณฑ์[ที่ไหน?] เหมือนเดิม

ในช่วงสงครามฝรั่งเศส-ปรัสเซีย ระหว่างปี ค.ศ. 1870–1871 มีการนำภาพออกจากพิพิธภัณฑ์ ไปซ่อนไว้ในที่ลับในประเทศฝรั่งเศส

เมื่อวันที่ 21 สิงหาคม ค.ศ. 1911 ภาพโมนาลิซาถูกโจรกรรมออกจากพิพิธภัณฑ์ ซึ่งกว่าจะค้นพบเธอก็ได้ใช้เวลาไปถึง 2 ปี พบในเมืองฟลอเรนซ์ ประเทศอิตาลี ปัจจุบัน ได้รับการดูแลรักษาอย่างดี ในตู้กระจกปรับอากาศกันกระสุน พิพิธภัณฑ์ลูฟร์ อันเป็นเครื่องหมายสากลว่า โมนาลิซา จะไม่มีวันที่จะได้เคลื่อนย้ายไปแสดงที่ไหนอีกเป็นเด็ดขาด