ในรัชสมัยของพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 4 พระองค์ทรงโปรดประพาสเมืองเพชร พระองค์ได้ทรงสร้างพระราชวังเพื่อใช้เป็นที่ประทับเพื่อเสด็จมาเมืองเพชรใช้ชื่อว่า ”พระราชวังพระนครคีรี” ซึ่งถือเป็นพระราชวังที่สร้างบนภูเขาแห่งแรกของประเทศไทย และใน พ.ศ. 2404 พระองค์ได้ทรงโปรดให้คณะมิชชันนารีนิกายโปรเตสเต้นส์ เข้ามาเผยแพร่ศาสนา ก่อตั้งโรงเรียนและทำการรักษาผู้เจ็บป่วยด้วยวิธีการแพทย์แผนปัจจุบัน นายแพทย์ซามูเอ เรโนลด์เฮ้าส์ เป็นแพทย์จากคณะมิชชันนารีคนแรกที่มาตั้งสำนักงานมิชชันนารี และทำการรักษาผู้ป่วยในจังหวัดเพชรบุรี

ต่อมาในปี พ.ศ. 2423 จังหวัดเพชรบุรีก็ได้มีโรงพยาบาลที่ทำการรักษาแบบแผนปัจจุบัน ซึ่งถือได้ว่าเป็นโรงพยาบาลมิชชันนารีแห่งแรกของประเทศไทย ณ บริเวณวัดไชยสุรินทร์(วัดน้อย) ตั้งอยู่ในเขตเทศบาลเมืองเพชรบุรี โดยมีนายแพทย์ อี.เอ สาติรช เป็นผู้ดูแลคณะแพทย์มิชชันนารี จำนวน 11 คน ที่ผลัดเปลี่ยนกันมาปฏิบัติงาน กิจการของโรงพยาบาลมิชชันนารีแห่งนี้ได้เปิดดำเนินการกระทั่งปี 2477 ก็ได้ปิดกิจการลงโดยไม่ทราบสาเหตุ

พ.ศ. 2472 สถานีเอื้อนอนามัยของสภากาชาดสยาม(เอื้อนอนามัย) ได้ก่อจั้งขึ้นด้วยเงินกองมรดกของเจ้าจอมเอื้อนในพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว(รัชกาลที่ 5) (ซึ่งเป็นบุตรีของเจ้าพระยาสุรพันธ์พิสุทธิ์(เทศ บุนนาค) เจ้าเมืองเพชร ใน พ.ศ. 2401-2437) และเงินสมทบจากการแสดงละครการกุศลของข้าราชการในสมัยนั้น ปัจจุบันสถานีเอื้อนอนามัยหรือสถานีกาชาดที่ 8 ก็ยังเปิดดำเนินการอยู่ พ.ศ. 2478 ก็ได้มีการสร้างสุขศาลาก้านเกตุมณี ซึ่งปัจจุบันมีชื่อว่า ศูนย์บริการสาธารณสุขเทศบาลเมืองเพชรบุรี ปัจจุบันอยู่ในความดูแลของเทศบาลเมืองเพชรบุรี

โรงพยาบาลเพชรบุรี ได้ก่อสร้างขึ้นในปี พ.ศ. 2491 โดยการนำของพระสมัครสโมสร(เสงี่ยม สมัครสโมสร) ซึ่งดำรงตำแหน่งเป็นผู้ว่าราชการจังหวัด ร่วมกับคณะกรรมการจังหวัดได้ร่วมมือกันจัดตั้งองค์กรการกุศล ชักชวนข้าราชการ พ่อค้า คหบดี ตลอดจนประชาชน ได้ร่วมบริจาคเงิน เพื่อนำไปสมทบกับงบประมาณของกระทรวงสาธารณสุข ในสมัยพระบำราศโรคาพาฬห์ (สาธารณสุขจังหวัด ในขณะนั้น) สร้างบนที่ดินทรัพย์สินส่วนพระมหากษัตริย์ริมทางรถไฟสายใต้ ใกล้สถานีรถไฟเพชรบุรี และเขาพนมขวด ในอดีตชาวบ้านบางคนอาจเรียก โรงพยาบาลเขาพนมขวดและร่วมเป็นคณะกรรมการควบคุมการก่อสร้างจนแล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2492 โรงพยาบาลเพชรบุรี เป็นส่วนราชการภูมิภาคในสังกัดของกรมการแพทย์

โรงพยาบาลเพชรบุรี ในปี พ.ศ. 2532 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช พระราชทานพระบรมราชานุญาต ให้อัญเชิญพระนามาภิไธยของพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เป็นชื่อโรงพยาบาลว่า "โรงพยาบาลพระจอมเกล้า จังหวัดเพชรบุรี" (Phra Chom Klao Hospital, Phetchaburi Province ) เมื่อวันที่ 2 มีนาคม พ.ศ. 2532 [2]เพื่อเป็นอนุสรณ์สถานลำลึกถึงพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ที่ทรงประกอบกิจคุณูประการ อันเป็นประโยชน์แก่ประเทศชาติ โดยเฉพาะจังหวัดเพชรบุรีเป็นอย่างยิ่ง