โรงพยาบาลพิจิตร เริ่มก่อสร้างเมื่อ พ.ศ. 2496 ด้วยเงินงบประมาณแผ่นดิน และเปิดให้บริการผู้ป่วยนอกในเดือนตุลาคม 2496 สำหรับผู้ป่วยในนั้นเปิดให้บริการในปี พ.ศ. 2497 โดยมี นายแพทย์ดำรงค์ เจ่าสกุล รักษาการผู้อำนวยการโรงพยาบาลพิจิตร และเปิดรับผู้ป่วยใน ด้วยจำนวนเตียง 10 เตียง ในสมัยนั้นพื้นที่เป็นป่ารก การคมนาคมไปมาลำบาก โรงพยาบาลพิจิตร จึงต้องเป็นที่พึ่งพาของประชาชนในการรักษาสุขภาพที่ปลอดภัย จึงมีผู้ป่วยมาขอใช้บริการมากขึ้น ทำให้ต้องขยายเตียงรองรับเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ เพื่อสนองความต้องการของประชาชนในเขตพื้นที่รับผิดชอบ และพื้นที่ใกล้เคียง โดยใช้เงินบริจาคเป็นส่วนใหญ่

ปัจจุบันโรงพยาบาลพิจิตรได้ร่วมผลิตแพทย์กับคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร โดยจัดตั้งศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก โรงพยาบาลพิจิตร สังกัดโรงพยาบาลพิจิตร กระทรวงสาธารณสุข และเป็นสถาบันร่วมผลิตแพทย์ แห่ง คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร โดยจัดการเรียนการสอนให้แก่นิสิตแพทย์ในชั้นคลินิก (ชั้นปี 4 - 6) ในหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต รวมปีละ 10 คน