เมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2537 คณะรัฐมนตรีมีมติให้มหาวิทยาลัยนเรศวรจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ขึ้น และในคราวเดียวกันก็ได้อนุมัติให้ดำเนินการก่อสร้างอาคารวิทยาศาสตร์การแพทย์ (ปัจจุบันคืออาคารคณะแพทยศาสตร์และคณะวิทยาศาสตร์การแพทย์) เพื่อรองรับการจัดการเรียนการสอนนิสิตแพทย์ในระดับชั้นพรีคลินิก (ชั้นปี 2-3) รวมทั้งโครงการก่อสร้างอาคารศูนย์วิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร โดยมุ่งหวังให้เป็นสถานศึกษาสำหรับการเรียนการสอนในกลุ่มวิทยาศาสตร์สุขภาพของมหาวิทยาลัยนเรศวรในส่วนที่เกี่ยวกับการฝึกภาคปฏิบัติการ และเป็นสถานที่พักอาศัยของนิสิตแพทย์ และนิสิตกลุ่มวิทยาศาสตร์สุขภาพอื่น ๆ ที่เรียนภาคปฏิบัติด้วย นอกจากนี้ยังมุ่งหวังให้เป็นศูนย์วิจัยทางการแพทย์และการสาธารณสุขของประเทศในเขตภาคเหนือตอนล่าง รวมทั้งเพื่อเพิ่มขีดความสามารถในการให้บริการทางการแพทย์และการรักษาพยาบาลแก่ประชาชนในเขตพื้นที่จังหวัดพิษณุโลกและจังหวัดใกล้เคียงได้มากยื่งขึ้น

การก่อสร้างศูนย์วิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร เริ่มขึ้นในปี พ.ศ. 2539 จนแล้วเสร็จและเริ่มเปิดให้บริการแก่ประชาชนทั่วไปตั้งแต่ปี พ.ศ. 2543

ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2543 สภามหาวิทยาลัยนเรศวรได้มีมติให้เปลี่ยนชื่อศูนย์วิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพฯ เป็น "สถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร" โดยให้มีสถานะเทียบเท่าคณะและอยู่ภายใต้การควบคุมของสำนักงานอธิการบดี เพื่อความคล่องตัวในการบริหาร โดยมีแนวความคิดว่าจะให้มีศูนย์วิจัยทางการแพทย์เฉพาะทางต่างๆ ในอนาคต ซึ่งสถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร เป็นหน่วยงานในการสนับสนุนการเรียนการสอน การบริการสุขภาพชั้นสูง และผลิตงานวิจัยเพื่อตอบสนองต่อปัญหาสุขภาพของประชาชนตลอดมา

เมื่อวันที่ 20 สิงหาคม พ.ศ. 2546 สมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทร์ เสด็จเป็นองค์ประธานในพิธีวางศิลาฤกษ์พระราชานุสาวรีย์สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก และสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี เพื่อประดิษฐานหน้าอาคารสถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพฯ[2]

วันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ. 2546 สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จเป็นองค์ประธานในการเปิดอาคารสถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพฯ และพระราชานุสาวรีย์ โดยพระองค์ได้พระราชทานนาม "อาคารสิรินธร" แก่สถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพฯ และโปรดเกล้าฯ ให้อัญเชิญอักษรพระนามาภิไธย "ส.ธ." ประดิษฐานเหนืออาคาร[2]

ปี พ.ศ. 2548 สถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร ได้รับอนุมัติจากที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยนเรศวร ครั้งที่ 118 (2/2548) เมื่อวันที่ 26 มีนาคม พ.ศ. 2548 โดยมีมติให้ใช้ชื่อ "โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร" และต่อมาในการประชุมสภามหาวิทยาลัยนเรศวร ครั้งที่ 119 (3/2548) เมื่อวันที่ 30 กรกฎาคม พ.ศ. 2548 มีมติให้รวมสถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร เข้าเป็นส่วนหนึ่งของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร ตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2548[3] เพื่อดำเนินการเป็นโรงพยาบาลหลักสำหรับการเรียนการสอนนิสิตแพทย์ระดับชั้นคลินิก (ชั้นปี 4-6) ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2550 เป็นต้นไป

ปัจจุบันโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวรเป็นโรงพยาบาลขนาด 400 เตียง โดยเป็นแหล่งปฏิบัติงานรวมทั้งเป็นแหล่งทำการเรียนการสอนนิสิตแพทย์ระดับชั้นคลินิก และนิสิตสาขาวิทยาศาสตร์สุขภาพของมหาวิทยาลัยนเรศวร ทั้งคณะทันตแพทยศาสตร์ คณะเภสัชศาสตร์ คณะพยาบาลศาสตร์ คณะสาธารณสุขศาสตร์ คณะสหเวชศาสตร์ และคณะวิทยาศาสตร์การแพทย์

โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวรมีโครงการเพิ่มศักยภาพและพัฒนาระบบบริการของโรงพยาบาลโดยเพิ่มจำนวนเตียงผู้ป่วยเป็น 400 เตียง หลังได้รับอนุมัติวงเงินงบประมาณในการก่อสร้างอาคารเพิ่มเติมภายใต้โครงการปฏิบัติการไทยเข้มแข็ง 2555[4]