วันที่ 23 มิถุนายน พ.ศ. 2518 คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ได้เริ่มเปิดอาคารชั่วคราวเพื่อการเรียนการสอนของนักศึกษาแพทย์และ ให้บริการประชาชน โดยใช้อาคารโรงพยาบาลโรคเรื้อนเดิมบริเวณสีฐาน ซึ่งเป็นอาคารไม้ชั้นเดียว เรียกว่า "โรงพยาบาลฮัท" (Hut Hospital)

ต่อมาโรงพยาบาลศรีนครินทร์ได้กำเนิดขึ้นด้วยความร่วมมือระหว่าง รัฐบาลไทยและรัฐบาลนิวซีแลนด์เพื่อให้ประชาชนในภาคตะวันออก เฉียงเหนือซึ่งเป็นภูมิภาคที่มีประชากรมากที่สุดของประเทศไทยได้รับ บริการจากสถานพยาบาลในระดับมหาวิทยาลัย และเพิ่มศักยภาพในการ ผลิตแพทย์และบุคลากรด้านสาธารณสุขทุกประเภท ให้มีความรู้ ความชำนาญ

พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ได้เสด็จพระราชดำเนินมาทรงวางศิลาฤกษ์ ณ อาคารโรงพยาบาล ศรีนครินทร์ เมื่อวันที่ 19 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2519 และมีพระบรมราชโองการพระราชทานนามว่า "โรงพยาบาลศรีนครินทร์" ตามพระนามของสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี

การก่อสร้างอาคาร ตรวจรักษาและอาคารบริการของโรงพยาบาลได้แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2525 จึงได้ย้ายหน่วยงานทั้งหมดมาที่โรงพยาบาลศรีนครินทร์ พระบาทสมเด็จ พระเจ้าอยู่หัวพร้อมด้วยสมเด็จพระนางเจ้าฯพระบรมราชินีนาถ เสด็จพระราชดำเนินมาทรงเปิดโรงพยาบาลศรีนครินทร์

เมื่อวันที่ 15 ธันวาคม พ.ศ. 2526 ในวโรกาสที่สมเด็จพระศรีนครินทราบรม ราชชนนีมีพระชนมายุ 89 พรรษา ได้มีการก่อสร้างอาคารเพิ่มเติมเพื่อใช้เป็นตึกผ่าตัดหลังใหม่มีห้องผ่าตัดเพิ่มขึ้นอีก 9 ห้อง เพื่อให้การบริการตรวจวินิจฉัยและรักษาพยาบาลแก่ประชาชนที่มารับการผ่าตัดได้เพิ่มขึ้น ซึ่งพระบาทสมเด็จ พระเจ้าอยู่หัว ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ เสด็จมาทรงวางศิลาฤกษ์และพระราชทานนามว่า "อาคาร 89 พรรษาสมเด็จย่า" เมื่อวันที่ 21 ธันวาคมพ.ศ. 2532 และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามกุฎราชกุมารเสด็จแทนพระองค์มาทรงเปิดอาคาร เมื่อวันที่ 24 มกราคม พ.ศ. 2537