ในอดีตจังหวัดลพบุรียังเป็นขนาดจังหวัดเล็ก ชุมชนยังไม่หนาแน่นมากจากบริเวณท่าหินไปถึงท่าโพธิ์ ซึ่งในปีนั้นกระทรวงกลาโหมโดยมี พันเอกหลวงพิบูลสงคราม (ยศขณะนั้น) เป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม ได้มีดำริที่จะย้ายหน่วยทหารบางส่วนจากกรุงเทพมหานครมาตั้งที่จังหวัดลพบุรี ใน พ.ศ. 2480 พร้อมกับเล็งเห็นว่า เมื่อมีหน่วยทหารและครอบครัวมาตั้งรกรากมากขึ้นในจังหวัดลพบุรี หากมีการเจ็บป่วยก็ย่อมเป็นปัญหาใหญ่ทางการรักษาพยาบาลจึงได้คิดวางแนวทางที่จะตั้งโรงพยาบาลไว้ในจังหวัดลพบุรีอีกแห่งหนึ่ง เพื่อรองรับการแก้ปัญหาการเจ็บไข้ได้ป่วยของทหาร, ครอบครัว, ประชาชนและพลเรือนในจังหวัดลพบุรี รวมทั้งจังหวัดใกล้เคียง เพราะในระยะเวลานั้นทั้งจังหวัดสิงห์บุรี, จังหวัดเพชรบูรณ์, จังหวัดสระบุรี และจังหวัดลพบุรียังไม่มีโรงพยาบาลประจำจังหวัด นับว่าเป็นความคิดที่รอบคอบในการวางแผนระยะยาวในสมัยนั้น ดังนั้นโรงพยาบาลอานันทมหิดลก็ได้เริ่มก่อสร้างขึ้นในปี พ.ศ. 2480 และแล้วเสร็จในปีถัดมาพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล มีพระมหากรุณาธิคุณเสด็จฯ มากระทำพิธีเปิดเป็นปฐมฤกษ์ เมื่อวันที่ 6 มกราคม พ.ศ. 2481 ซึ่งเป็นวันเดียวกันกับวันเปิดค่ายสมเด็จพระนารายณ์มหาราช

พ.ศ. 2481 โรงพยาบาลอานันทมหิดล ได้เปิดดำเนินการโดยสามารถให้การพยาบาลแก่ผู้ป่วยไม่เกิน 200 เตียงตัวอาคารของโรงพยาบาลไม่สามารถสร้างเสริมให้ครบตามแผนได้ เนื่องจากเกิดสงครามมหาเอเชียบูรพา จึงมีเพียงอาคารศัลยกรรมหนึ่งหลังอายุรกรรมหนึ่งหลังและสูตินรีเวชกรรมหนึ่งหลังเท่านั้น

พ.ศ. 2482 พลตรี หลวงพิบูลสงคราม ซึ่งดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหมและผู้บัญชาการทหารบกในขณะนั้น ก็ได้มองเห็นว่าประเทศไทยยังขาดบุคลากรด้านการแพทย์อีกมากมาย จึงได้วางแผนผลิตแพทย์ชั้นหนึ่งภายใต้โครงการร่วมกันระหว่างกระทรวงกลาโหมและกระทรวงมหาดไทย ห้กรมแพทย์ทหารบกจัดตั้งโรงเรียนเสนารักษ์เพื่อผลิตนายแพทย์ทหารไว้ใช้ในการสงคราม เป็นการเตรียมพร้อมกำลังพลในด้านการแพทย์ และความประสงค์ในอันดับต่อมาก็คือการกระจายแพทย์แผนปัจจุบันชั้นหนึ่งออกไปสู่ชนบททั่วประเทศโครงการผลิตแพทย์จากโรงพยาบาลอานันทมหิดลซึ่งนับว่าเป็นโรงเรียนแพทย์แห่งที่สอง แต่เป็นที่น่าเสียดายที่ผลผลิตไม่สามารถดำเนินการได้ตามโครงการ เพราะการผลิตแพทย์ไม่เหมือนกับการผลิตบุคลากรอื่น ดังนั้นเมื่อจบโครงการจึงสามารถผลิตบุคลากรสำเร็จออกมาเป็นแพทย์ได้เพียง 167 คน

พ.ศ. 2486 เนื่องจากสงครามมหาเอเชียบูรพาได้ทวีความรุนแรงขึ้น ประเทศไทยเข้าร่วมเป็นพันธมิตรกับประเทศอังกฤษ กองทัพไทยต้องส่งทหารเข้าร่วมในการรบด้วย เช่น กองทัพพายัพทำให้ทหารต้องเจ็บป่วยและบาดเจ็บมาก โรงพยาบาลในเขตแนวหน้าและเขตหลังคือกองพยาบาลมณฑลที่ 1 (โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า) ไม่สามารถรับผู้ป่วยได้เพียงพอ กรมเสนารักษ์กรมแพทย์ทหารบกจึงได้ดำเนินการปรับปรุงโรงพยาบาลอนันทมหิดล เพื่อให้มีขีดความสามารถรับทหารป่วยเจ็บเพิ่มขึ้นและจัดตั้งศูนย์พักฟื้นทหารป่วยเจ็บของกองทัพบก อีกทั้งได้อาคารชั่วคราวขึ้น 4 หลัง แต่ละหลังรับผู้ป่วยได้ 200 เตียง รวมอาคารเดิมแล้วสามารถรับผู้ป่วยได้ถึง 1,000 เตียง

พ.ศ. 2514 ในการรับผู้ป่วยที่ส่งกลับจากโรงพยาบาลประจำถิ่นและหน่วยสนับสนุนทางการแพทย์ในเขตหน้าและในพื้นที่การรบ จากภารกิจซึ่งต้องสนับสนุนกองทัพบกตลอดมา รวมทั้งการต้องดูแลทหาร, ครอบครัวและพลเรือนที่เจ็บป่วยเป็นจำนวนมากในพื้นที่จังหวัดลพบุรี พันเอกยง วัชระคุปต์ ผู้อำนวยการ ได้เสนอแผนและโครงการต่อกองทัพบกขออนุมัติสร้างอาคารใหม่ 6 ชั้น ซึ่งมีสิ่งอำนวยความสะดวกต่าง ๆ ครบสมบูรณ์ภายในอาคารเดียวกันและได้รับความเห็นชอบสนับสนุนจาก พลเอกสุรกิจ มัยลาภ (เสนาธิการทหารบกขณะนั้น) จัดสรรงบประมาณและกรุณามาเป็นประธานในพิธีวางศิลาฤกษ์เมื่อวันที่ 26 กรกฎาคม พ.ศ. 2514 เวลา 18.30 น. อาคาร 6 ชั้น ใช้เวลาในการก่อสร้าง 5 ปีเศษ ใช้งบประมาณ 50 กว่าล้านบาท เมื่อสร้างเสร็จเรียบร้อยแล้วนับว่าเป็นโรงพยาบาลระดับโรงพยาบาลทั่วไปที่ทันสมัยที่สุดแห่งหนึ่งในประเทศไทย