• พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ผู้ทรงพระราชทานกำเนิดโรงพยาบาล
• สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี ผู้ทรงอุปถัมภ์โรงพยาบาล
• พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ทรงปลูกต้นไม้คราวเสด็จมาเปิดโรงพยาบาล

ในปี พ.ศ. 2452 เจ้าพระยาอภัยภูเบศร (ชุ่ม อภัยวงศ์) ว่าจ้าง บริษัทโฮวาร์ด เออร์สกิน สร้างตึกเพื่อใช้รับเสด็จพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เพื่อจะใช้เป็นที่ประทับแรมของ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ในกรณีที่พระองค์เสด็จมายังมณฑลปราจีนบุรีอีก แต่พระองค์เสด็จสรรคตเสียก่อนในปีพุทธศักราช 2453 ต่อมา ในปี พ.ศ. 2455 ตึกหลังนี้ได้ใช้รับเสด็จ พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว และพระราชวงศ์อีกหลายพระองค์ เมื่อท่านถึงแก่อสัญกรรมตึกหลังนี้เป็นมรดกตกทอดมาถึงพระยาอภัยวงศ์วรเศรฐ และถวายเป็นของทูนพระขวัญ ในวันอภิเษกสมรสของพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว กับ พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ในรัชกาลที่ 6 (พระนามเดิมว่า เครือแก้ว อภัยวงศ์ ทรงมีศักดิ์เป็นหลานปู่ของเจ้าพระยาอภัยภูเบศร) พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชทานบ้านและที่ดินทั้งหมดเป็นสิทธิ์ขาดแก่พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี

ต่อมาในปี พ.ศ. 2480 ขณะพระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวีประทับที่ประเทศอังกฤษ จึงพระราชทานที่ดินและสิ่งปลูกสร้างทั้งหมดนั้นแก่มณฑลทหารบกที่ 2 จังหวัดปราจีนบุรี เพื่อใช้เป็น โรงพยาบาลปราจีนบุรี ต่อมาเมื่อเสด็จนิวัตประเทศไทย พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ได้พระราชทานนามใหม่เป็น โรงพยาบาลเจ้าพระยาอภัยภูเบศร เมื่อวันที่ 24 มิถุนายน 2509 โดยมีสมเด็จเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี และพระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี เสด็จฯมาทรงเปิดป้าย โรงพยาบาลเจ้าพระยาอภัยภูเบศร พร้อมทั้งทรงรับโรงพยาบาลแห่งนี้ไว้ในพระอุปถัมภ์ทั้งสองพระองค์

เดิมตึกเจ้าพระยาอภัยภูเบศร เป็นตึกอำนวยการ ได้มีการดัดแปลงทำชั้นล่างเป็นห้องตรวจโรค ห้องจำหน่ายยา และห้องผ่าตัด ชั้นบนทำหน้าที่รับคนไขัหญิง โดยมีเรือนคนไข้ชายแยกต่างหาก มีเตียงรับคนไข้ 50 เตียง มีโรงประกอบอาหาร คนไข้ โรงซักฟอก ที่เก็บศพ เรือนพักคนงาน บ้านนายแพทย์ อย่างละ 1 หลัง บ้านพักพยาบาลอีก 3 หลัง การเข้าถึงโรงพยาบาล เข้าได้ทางเรือเพียงอย่างเดียว จนมีการสร้างถนนขึ้นในปี พ.ศ. 2486 จนถึงปี พ.ศ. 2512 ตึกอำนวยการในปัจจุบันได้ก่อสร้างเสร็จ ส่วนตึกเจ้าพระยาอภัยภูเบศรในการประชุมสัมมนาในบางกรณี

ในปี พ.ศ. 2533 กรมศิลปากรได้ประกาศขึ้นทะเบียนตึกเจ้าพระยาอภัยภูเบศรเป็นโบราณสถานของชาติ ต่อมาได้มีการบูรณะตึกครั้งใหญ่ในปี พ.ศ. 2537 โดยงบประมาณของจังหวัดปราจีนบุรี จำนวน 2.5 ล้านบาท และคุณป้าจรวย ประสมสน บริจาคสมทบอีก 100,000 บาท โดยมีการจัดตั้งพิพิธภัณฑ์เฉลิมพระเกียรติพระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี และพิพิธภัณฑ์การแพทย์แผนไทยอภัยภูเบศรขึ้น

โรงพยาบาลเจ้าพระยาอภัยภูเบศร เคยใช้เป็นสถานที่แข่งขันของรายการอัจฉริยะข้ามคืน ครั้งที่ 30 มาแล้ว