โรงพยาบาลเทพรัตน์นครราชสีมา ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี พระราชทานชื่อโรงพยาบาลเมื่อวันที่ 11 กันยายน พ.ศ. 2555 ซึ่งเดิมนายมงคล ณ สงขลา รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุขในสมัยนั้น มีนโยบายพัฒนาศักยภาพเป็นโรงพยาบาลระดับทุติยภูมิ โดยใช้ชื่อในขณะนั้นว่าโรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา 2 ซึ่งได้เปิดอย่างเป็นทางการ โดยนายแพทย์ปราชญ์ บุญยวงศ์วิโรจน์ ปลัดกระทรวงสาธารณสุข เมื่อวันที่ 1 สิงหาคม พ.ศ. 2550 ด้วยความร่วมมือจากบุคลากรของโรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา โรงพยาบาลสงเสริมสุขภาพแต่ด้วยความจำกัดของพื้นที่ของโรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพที่ไม่อาจขยายรองรับโรงพยาบาลระดับทุติยภูมิและมีผลกระทบต่อพันธกิจและงานเดิมของศูนย์อนามัยที่ 5 จึงมีแนวคิดที่จะปรับเปลี่ยนสถานที่ดำเนินการของโรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา 2

การดำเนินการช่วงเวลาต่อมากรมสุขภาพจิต มอบพื้นที่ให้สำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข ด้วยความเหมาะสมตามสภาพภูมิศาสตร์ และการกระจายประชากรของโรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา 2 ได้พิจารณาขอใช้พื้นที่ศูนย์จิตสังคมบำบัด โรงพยาบาลจิตเวชนคราชสีมาราชนครินทร์ ซึ่งมีพื้นที่กว้างขวางถึง 56 ไร่ ตั้งอยู่ริมถนนมิตรภาพห่างจากศูนย์อนามัยที่ 5 ไม่ไกลนัก เป็นพื้นที่ซึ่งได้พัฒนาสำหรับให้บริการด้านจิตเวชแล้วบางส่วน ผู้บริหารระดับสูงของกระทรวงสาธารณสุขจึงได้มีความเห็นพ้องต้องกันว่าโรงพยาบาลระดับทุติยภูมิควรอยู่ในพื้นที่นี้

การก่อสร้างโรงพยาบาลในขณะนั้น เพื่อพัฒนาเป็นโรงพยาบาลทั่วไป ขนาด 200 เตียง และอาจขยายจำนวนเตียงเพิ่มขึ้นในระยะต่อไปโดยใช้หลักของ GIS ระบบเครือข่ายการส่งต่อผู้ป่วยของจังหวัดนครราชสีมา โดยได้รับอนุมัติงบประมาณก่อสร้างอาคารผู้ป่วยนอกและอุบัติเหตุ 5 ชั้น วงเงิน 141 ล้านบาท และในปีต่อมาโรงพยาบาลได้ของบประมาณของกระทรวงสาธารณสุข เพื่อก่อสร้างอาคารผู้ป่วยใน 10 ชั้น รวมทั้งสิ้นเป็นเงิน 400 ล้านบาท