โรงเรียนขุขันธ์เดิมมีชื่อว่า "โรงเรียนมัธยมศึกษาประจำอำเภอขุขันธ์" เปิดทำการเรียนการสอนครั้งแรกเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2493[1] ในปีการศึกษา 2493 สังกัดกรมสามัญศึกษา เป็นโรงเรียนสหศึกษา ปีแรกที่เปิดทำการเรียนการสอนมี 1 ห้องเรียน มีนักเรียนจำนวน 35 คน โดยใช้อาคารสถานที่ชั่วคราว ณ โรงเรียนบ้านห้วยเหนือ (ศรีประชานุกูล) (ปัจจุบัน โรงเรียนอนุบาลศรีประชานุกูล) ในช่วงแรกที่ยังไม่มีผู้บริหารโรงเรียน ทางราชการได้แต่งตั้งให้ "นายสรอย วุฒนานุสรณ์" ศึกษาธิการอำเภอทำหน้าที่เป็นครูใหญ่ และต่อมาเมื่อวันที่ 18 พฤษภาคม พ.ศ. 2493 กรมสามัญศึกษาได้แต่งตั้งให้ "นายเสถียร โพธิพิพัฒน์" (อดีตนายอำเภอกันทรลักษ์) มาดำรงตำแหน่งครูใหญ่ และได้ย้าย"นายเล็ก ราชมณี" จากโรงเรียนประจำจังหวัดศรีสะเกษมาเป็นครูผู้สอน

• พ.ศ. 2495 ได้รับเงินงบประมาณจำนวน 100,000 บาท (หนึ่งแสนบาทถ้วน) จากกรมสามัญศึกษา เพื่อดำเนินการก่อสร้างอาคารเรียนถาวร อาคารไม้ใต้ถุนสูง 2 ชั้นจำนวน 1 หลังขึ้น (บริเวณอาคาร 1 ในปัจจุนัน) ณ บริเวณโรงเรียนขุขันธ์ในปัจจุบัน
• พ.ศ. 2496 ได้ทำการย้ายจากโรงเรียนบ้านห้วยเหนือ (ศรีประชานุกูล) มาเปิดทำการเรียนการสอนที่อาคารเรียนสร้างใหม่ เมื่อวันที่ 1 กันายน พ.ศ. 2496
• ดังจะเห็นได้จากคำร้องของเพลงมาร์ชโรงเรียน ซึ่งได้ให้คำร้องไว้ถึงการสถาปนาโรงเรียนขุขันธ์ เป็นวันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2493 ดังคำร้องที่ว่า "...สองสี่เก้าสาม วันที่หนึ่ง เดือนกันยา สถาปนา สถาบัน ขึ้นกลาง"ขุขันธ์"..."