แต่เดิม ศูนย์มิสซังราชบุรี ตั้งอยู่ที่ บางนกแขวก จังหวัดสมุทรสงคราม การคมนาคมไม่สะดวก บิชอป เปโตร คาเร็ตโต ประมุขเขตมิสซังราชบุรี ในขณะนั้น จึงได้ย้ายศูนย์มิสซัง มาตั้งอยู่ในตัวเมืองราชบุรีแทน จึงเป็นต้นกำเนิดของโรงเรียนดรุณาราชบุรี โดยนะช่วงแรก ได้เริ่มก่อสร้างอาคาร 1 ในปี พ.ศ. 2498 โดยสร้างเป็นอาคารคอนกรีต 3 ชั้น กว้าง 9 เมตร ยาว 247 เมตร โดยได้วางศิลาฤกษ์ ในวันที่ 25 กุมภาพันธ์ 2499 และแล้วเสร็จ ในปี 2500 และได้เปิดทำการสอนวันแรกในวันที่ 17 พฤษภาคม 2500 โดยในขณะนั้น มีจำนวนนักเรียนทั้งสิ้น 382 คน ครู 19 คน และ มี 11 ห้องเรียน ในช่วงแรกเปิดรับเฉพาะนักเรียนชาย โดยมีบาทหลวง ยอห์น โกลมบีนี เป็นอธิการคนแรก [2]

ในปี พ.ศ. 2522 มีการก่อตั้งวิทยาลัยอาชีวศึกษาดรุณาราชบุรี เพื่อเปิดสอนในสาขาวิชาชีพ และในปี พ.ศ. 2544 โรงเรียนดรุณาราชบุรี ได้เปิดทำการสอน การเรียนแผนกภาษาอังกฤษ ซึ่งเป็นโรงเรียนแห่งแรกในจังหวัดราชบุรี ที่ได้เปิดทำการสอนแบบ 2 ภาษา และได้ก้าวหน้าสู้โรงเรียนดรุณาราชบุรีวิเทศศึกษาในเวลาต่อมา