เดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2498 บาทหลวงยอห์น กาเซตา เหรัญญิกแขวงซาเลเซียนในประเทศไทยในสมัยนั้น ได้เดินทางมาจังหวัดในภาคอีสาน และได้เห็นสภาพของเขตปกครองอุดรธานีว่า ไม่มีโรงเรียนคาทอลิกเลย จึงได้มีโครงการเปิดโรงเรียนซาเลเซียนในจังหวัดอุดรธานี

วันที่ 29 ธันวาคม ค.ศ. 2499 ศึกษาธิการจังหวัดได้อนุญาตให้ตั้งโรงเรียนดอนบอสโกวิทยา อุดรธานี เป็นโรงเรียนซาเลเซียนแห่งแรกในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ รับนักเรียนได้สูงสุด 540 คน ตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 จนถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 โดยเป็นนักเรียนชายล้วน มีนักเรียนทั้งแบบไป-กลับ และนักเรียนประจำ

ในปี พ.ศ. 2545 เมื่อมีการเริ่มโครงการดอนบอสโกที่เวียงจันทน์ สาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว โรงเรียนดอนบอสโกวิทยา ที่อุดรธานี จึงเป็นบ้านซาเลเซียนที่ให้ความสะดวกแก่โครงการนี้เป็นพิเศษ เพราะอยู่ไม่ห่างจากนครเวียงจันทน์