โรงเรียนทวีธาภิเศกเป็นโรงเรียนชายล้วนประจำจังหวัดธนบุรี(โรงเรียนหญิงล้วนประจำจังหวัดธนบุรีคือ โรงเรียนศึกษานารี) ซึ่งพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้พระราชทาน เนื่องในวโรกาสที่ทรงครองราชสมบัตินานเป็นสองเท่าของพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย รัชกาลที่ 2 ซึ่งเป็นสมเด็จพระอัยกา

โดยเมื่อปี พ.ศ. 2438 (ร.ศ. 114) ปีมะแม พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าให้กระทรวงธรรมการ (ปัจจุบัน คือ กระทรวงศึกษาธิการ) ขยายตัวทางด้านการศึกษา จัดให้มีโรงเรียนมากขึ้น โดยเห็นว่าสถานที่ กระทรวงธรรมการบริเวณศาลาต้นจันทร์ วัดอรุณราชวราราม เปิดสอนชั้น 1 ถึงชั้น 4 มีนักเรียน 162 คน ครู 6 คน มีพระครูธรรมรักขิต (สัมฤทธิ์ ลอยเพ็ชร) เป็นครูใหญ่ และได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าให้ กรมหมื่นปราบปรปักษ์เป็นแม่กองปฏิสังขรณ์พระอุโบสถวัดอรุณราชวราราม เมื่อปฏิสังขรณ์แล้วเสร็จ ประจวบกับเวลาที่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้ทรงดำรงสิริราชสมบัติมาเป็นสองเท่าของพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย จึงทรงบำเพ็ญพระราชกุศลทวีธาภิเษก ถวายพระอัยกาธิราช ณ พระที่นั่งอมรินทรวินิจฉัยมไหยสูรยพิมาน และสมโภชสิริราชสมบัติ ณ พระที่นั่งจักรีมหาปราสาท ในวันที่ 19 กรกฎาคม พ.ศ. 2441

ในการบำเพ็ญพระราชกุศลทวีธาภิเศกนี้ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีพระราชดำริชักชวนพระบรมวงศานุวงศ์ฝ่ายใน ได้ทรงร่วมบริจาคทรัพย์บูชาธรรมเทศนาเพื่อการปฏิสังขรณ์และสถาปนาถาวรวัตถุในวัดแล้ว จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าให้สร้างโรงเรียนตรงกุฏิสงฆ์ด้านทิศเหนือโรงเรียนวัดอรุณราชวรารามเดิมมาเป็นตึกใหญ่ และพระราชทานนามโรงเรียนว่า ทวีธาภิเศก เฉพาะผู้บริจาคมีรายนามของพระบรมวงศานุวงศ์ที่ทรงบริจาคเงินร่วมในการนี้ มีพระนามร่วมบริจาคทั้งสิ้น 47 ราย รวมเป็นเงินจำนวน 24,000 บาท เช่น

• สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง เป็นเงิน 2,560 บาท (32 ชั่ง)
• สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า เป็นเงิน 2,560 บาท

เนื่องในโอกาสเพื่อเป็นที่ระลึกในวันสำคัญยิ่ง ได้มีการสร้างเหรียญที่ระลึกแจกพระบรมวงศานุวงศ์ และข้าราชการทั้งฝ่ายหน้าและฝ่ายในเป็นที่ระลึก ด้วยเหตุนี้ทางโรงเรียนทวีธาภิเศก จึงถือวันที่ 19 กรกฎาคม ของทุกปีเป็น "วันทวีธาภิเศก" และใช้สัญลักษณ์ภาพเหมือนรูปเหรียญ ทวีธาภิเศก เป็นตราประจำโรงเรียน

ในปี พ.ศ. 2494 นายวรสิทธิ์ อินทาปัจ ดำรงตำแหน่งอาจารย์ใหญ่ ได้ย้ายโรงเรียนมาตั้ง ณ ซึ่งเป็นที่ตั้งโรงเรียนในปัจจุบันนี้ โดยย้ายนักเรียนชั้นมัธยมปลายบางส่วนมาเรียน ในปี พ.ศ. 2503 เมื่อการก่อสร้างอาคารเรียนเสร็จสมบูรณ์ จึงได้ย้ายนักเรียนทั้งหมดมาเรียน ส่วนอาคารเรียนหลังเดิม ณ วัดอรุณราชวรารามฯ กรมสามัญศึกษา ได้ทำการเปิดสอนในระดับประถมศึกษา ชื่อว่า โรงเรียนประถมทวีธาภิเศก

ในปี พ.ศ. 2512 นายเรวัต ชื่นสำราญ เป็นอาจารย์ใหญ่ ได้งบประมาณสร้างตึก 4 ชั้น 18 ห้องเรียน เป็นเงินทั้งสิ้นสองล้านบาท ทำพิธีเปิดเมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ โดย พระวรวงศ์เธอ กรมหมื่นพิทยลาภพฤฒิยากร (พระโอรสในพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนพิทยลาภพฤฒิธาดา) เสด็จมาทรงเป็นประธานในพิธีและได้ประทานนามตึกนี้ว่า " ตึกพิทยลาภพฤฒิธาดา " ซึ่งก็คือ ตึก 1 ของโรงเรียนและเปิดใช้มาจนปัจจุบัน

ในปี พ.ศ. 2547 – พ.ศ. 2551 นางสุกัญญา ภู่พันธาภักดิ์ ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการ เป็นผู้อำนวยการหญิงคนแรกของโรงเรียนทวีธาภิเศกนับตั้งแต่ก่อตั้งโรงเรียนมา ได้สานต่อการพัฒนาโรงเรียนด้านบรรยากาศและสิ่งแวดล้อมให้เอื้อต่อการเรียนรู้ โดยเฉพาะบรรยากาศด้านวิชาการ ส่งเสริมการใช้เทคโนโลยีสารสนเทศเพื่อการเรียนการสอน อาทิ ห้องมัลติมีเดียเพิ่มขึ้นอีกหนึ่งห้องเรียน ห้องเรียนและสื่อการเรียนรู้อีเลกทรอนิกส์ และการจัดสรรเครื่องคอมพิวเตอร์ เชื่อมต่อเครือข่ายอินเทอร์เน็ตให้ทุกกลุ่มสาระการเรียนรู้และห้องสมุดโรงเรียน เพื่อบริการสืบค้นข้อมูลจากอินเทอร์เน็ตแก่ นักเรียนและครูอย่างทั่วถึง จัดทำศูนย์สารสนเทศนักเรียนเพื่อเก็บรวบรวมข้อมูลและบริการสืบค้น ข้อมูลของนักเรียนทั้งด้านวิชาการและปกครองเริ่มโครงการอ่านเฉลิมพระเกียรติฯ จัดชั่วโมง "หยุดทุกอย่างเพื่ออ่าน" ทุกวันพุธ จัดศูนย์พัฒนาวิชาชีพครู เพื่อพัฒนาบุคลากรอย่างเป็นระบบ การระดมทรัพยากรจากชุมชนเพื่อพัฒนาโรงเรียนทุกด้าน นอกจากนี้ ได้จัดตั้งชมรมครูอาวุโสโรงเรียนทวีธาภิเศกร่วมกับสมาคมศิษย์เก่า เมื่อวันที่ 19 กรกฎาคม พ.ศ. 2548 เพื่อให้ ผู้บริหาร และครูทวีธาภิเศกที่เกษียณอายุทุกท่านมีโอกาสกลับมาเยี่ยมโรงเรียน ได้พบปะสังสรรค์ จัดกิจกรรมบริการตรวจสุขภาพ จัดทัศนศึกษาและจัดพิธีแสดงมุทิตาจิตแด่ครูอาวุโส

ในปี พ.ศ. 2554 – พ.ศ. 2555 นายสมเกียรติ เจริญฉิม ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้มีการจัดเพิ่มห้อง รีซอร์ซ เซ็นเตอร์ (Resource Center) เพื่อเป็นแหล่งให้นักเรียนสามารถหาข้อมูลความรู้ต่างๆจากอินเทอร์เน็ตได้ภายในโรงเรียน และได้มีการทาสีอาคาารภายในโรงเรียนใหม่ทั้งหมด นอกจากนั้น ยังเปลี่ยนลิฟต์ในอาคารสุรชัยรณรงค์ เพื่อทดแทนลิฟต์ตัวเก่าที่เสียไป และที่เป็นการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ คือการย้ายเสาธงชาติ ของโรงเรียน จากฝั่งอาคารอเนกประสงค์ ไปยังหน้าอาคารสุรชัยรณรงค์ และพื้นที่หน้าอาคารอเนกประสงค์ ได้มีการจัดสร้างศาลาไทย เพื่อเป็นเวทีในพิธีการหน้าเสาธงตอนเช้า และเป็นที่พักผ่อนสำหรับนักเรียน ส่วนการเปลี่ยนแปลงเกี่ยวกับน้ำดื่มภายในโรงเรียน ทางโรงเรียนได้มีนโยบายที่ส่งเสริมให้นักเรียนมีสุขภาพดี โดยทำการเปลี่ยนจากการขายน้ำอัดลม เป็นน้ำผลไม้แทน แม้ว่าช่วงแรกจะมีเสียงต่อต้านอย่างหนัก แต่ต่อมา กระแสนี้ก็เริ่มซาลงไป หลังจากนั้น ได้มีการติดตั้งระบบ ไวไฟ ทั่วทั้งโรงเรียน ตามโครงการ Media TP-Storage

ระบบการเรียน

• แบบห้องเรียนประจำ
• ชั้นม.ปลาย เรียนแบบเดินเรียนบางห้อง