โรงเรียนธัญบุรี ได้ก่อสร้างและเปิดทำการเรียนการสอนครั้งแรกบนที่ดิน 5 ไร่ 3 งาน 16 ตารางวาซึ่งได้รับการบริจาคจาก คุณนาย ทองพูล นายตันซิว ทองพูล นายตันซิวเม้ง หวั่งหลี โดยมีนายอยู่ ทิพย์คงคา เป็นผู้ติดต่อขอที่ดินซึ่งเริ่มดำเนินการติดต่อขอที่ดินตั้งแต่ปี พ.ศ. 2491 และได้ทำการเปิดการเรียนการสอนครั้งแรกในวันที่ 7 เมษายน พ.ศ. 2492 โดยเขียนชื่อโรงเรียนว่า โรงเรียนธัญญบุรี ตามการเขียนคำว่าธัญญบุรีในสมัยนั้น และใช้ตัวอักษรย่อว่า ป.ท.๗. ต่อมาในวันที่ 14 สิงหาคม พ.ศ. 2493 ทางจังหวัดก็ได้ส่ง สิบตรีวีระจิตต์ เลี้ยงตน มาเป็นครูใหญ่คนแรกของโรงเรียน

วันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2510 มีประกาศสำนักนายกรัฐมนตรีว่าด้วยการเขียนชื่ออำเภอชื่อจังหวัดต่าง ๆ ให้เขียนชื่ออำเภอธัญบุรี มี ญ. ตัวเดียว โรงเรียนจึงได้เปลี่ยนการเขียนจากโรงเรียนธัญญบุรีเป็นโรงเรียนธัญบุรีเช่นในปัจจุบัน และต่อมาได้มีการเปลี่ยนแปลงอักษรย่อที่ใช้ปักบนเสื้อนักเรียน ซึ่งเดิมใช้ชื่อย่อจังหวัดปทุมธานีตามด้วยตัวเลขที่ก่อตั้ง จึงได้เปลี่ยนจากป.ท.๗.เป็นธ.บ. ซึ่งในขณะนั้นประชาชนในท้องที่เกิดความสับสนจากชื่อและตำแหน่งที่ตั้งของโรงเรียน 2 แห่ง ซึ่งอาจมาจากการเรียกท้องที่โดยบริเวณโรงเรียนธัญบุรีที่ตั้งอยู่ที่ตำบลประชาธิปัตย์เรียกว่ารังสิต และโรงเรียนรังสิต (ปัจจุบันคือโรงเรียนธัญรัตน์) ที่ตั้งอยู่ที่ตำบลรังสิตซึ่งใกล้กับที่ว่าการอำเภอซึ่งเรียกว่าธัญบุรี ทำให้คนที่จะไปติดต่อกับโรงเรียนธัญบุรีจะไปที่อำเภอและต้องกลับมาที่ตำบลประชาธิปัตย์ ต่างกันที่โรงเรียนธัญบุรีเปิดสอนถึงระดับมัธยมศึกษาปีที่ 6 แต่โรงเรียนรังสิตเปิดสอนถึงระดับมัธยมศึกษาปีที่ 3

ภายหลังสถานที่เดิมที่ตำบลประชาธิปัตย์คับแคบลงและมีนักเรียนจำนวนมากขึ้นเพราะท้องถิ่นเจริญขึ้น ซึ่งโรงเรียนที่ดินกองมรดกของ ม.ร.ว.รสริน คัคณางค์ บริจาคให้ 16 ไร่ และที่ราชพัสดุโรงพยาบาลธัญญารักษ์อีก 5 ไร่ รวมเป็น 21 ไร่ เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2508 โดยมี หม่อมหลวงปิ่น มาลากุล รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการเป็นผู้รับมอบโฉนดจากผู้บริจาค ได้ทำการก่อสร้างอาคาร 1 เป็นตึกสองชั้น 12 ห้องเรียนและอาคารหลังคาจากอีกหนึ่งหลัง 2 ห้องเรียน โดยครู นักเรียน ช่วยกันปลูกสร้าง ต่อมา ดร.ก่อ สวัสดิพาณิชย์ อธิบดีกรมสามัญศึกษาได้มาวางผังการก่อสร้างอาคารเรียนให้เรียงแถวกันตามดวงอาทิตย์ 1-2-3-4 ได้ทำการปรับปรุงพัฒนามาจนเป็นโรงเรียนธัญบุรีในปัจจุบัน[1]