โรงเรียนปิยะมหาราชาลัย ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2452 ที่โรงเรียนสุนทรวิจิตร เดิมใช้ชื่อว่า โรงเรียน "บำรุงสตรี" ต่อมาพระยาตรังคภูมาภิบาล สมุหเทศาภิบาล มณฑลอุดร ให้ความเห็นชอบให้ใช้สถานที่ตรงศาลากลางหลังเดิมเป็นที่ตั้งของโรงเรียน พระยาอดุลยเดช เป็นผู้มอบให้เป็นโรงเรียนประจำจังหวัด

ในปลายสมัยรัชกาลที่ 5 ได้เปลี่ยนชื่อมาเป็นโรงเรียน "นครพนมปิยะมหาราชาลัย" เพื่อเป็นบรมราชานุสรณ์ ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวตรงกับที่พระยาสุนทรเทพกิจจารึก เป็นผู้ว่าราชการจังหวัด อาคารเรียนเดิมหลังคามุงด้วยหญ้า มีชั้นเรียนสูงสุดถึงชั้นเรียนมัธยมปี 4 นายทอง อนงค์ไชยเป็นครูใหญ่คนแรก

• พ.ศ. 2473 ย้ายมาที่ปัจจุบัน (ด้านสนามฟุตบอล) ขณะนั้น นายเชวง ศิริรัตน์เป็นครูใหญ่

• พ.ศ. 2485 เกิดกรณีพิพาทอินโดจีนอาคารถูกระเบิดชำรุด ได้งบประมาณสร้างใหม่ทางทิศใต้

• พ.ศ. 2512 ได้รับคัดเลือกเข้าในโครงการโรงเรียนมัธยมแบบประสม โดยรวมโรงเรียนสตรีนครพนม โรงเรียนการช่างสตรี เข้าด้วยกันใช้ชื่อใหม่ว่า " โรงเรียนปิยะมหาราชาลัย " จนถึงปัจจุบัน

• พ.ศ. 2532 โรงเรียนมีอายุครบ 80 ปี ได้รับพระบรมราชานุญาตให้จัดสร้างพระบรมราชานุสาวรีย์สมเด็จพระปิยะมหาราชในบริเวณโรงเรียนเพื่อเป็นจุดรวมน้ำใจของบุตรปิยะและประชาชนทั่วไป โดยพลเอกมานะ รัตนโกเศศ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ซึ่งเป็นศิษย์เก่าโรงเรียนเป็นประธานกรรมการดำเนินการ นายวิรัช บำรุงสวัสดิ์ เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน

• พ.ศ. 2536 โรงเรียนได้รับการคัดเลือกเป็นสถานศึกษาดีเด่น รางวัลพระราชทาน ประเภทโรงเรียนมัธยมขนาดใหญ่ โดยมี นายสมปรารถน์ มณีพรรณ เป็นผู้อำนวยการโรงเรียน

• พ.ศ. 2552 โรงเรียนมีอายุครบ 100 ปี